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探案：“医生，我屁股上多了个洞”——没那么简单！
原创 苏逸、金文婷等 SIFIC感染视界 2018-10-15 20:47
一、病史简介
男性，56岁，江西人，农民，2018-08-30入住中山医院感染病科
主诉：发热伴咳嗽咳痰1月，发现右臀部及右上臂肿块10天
现病史：
2018-07-29 患者无明显诱因下发热，体温38℃，伴畏寒，无寒战，偶伴咳嗽，咳少量白色泡沫痰，于当地诊所肌注药物治疗2天（具体用药不详）后体温可下降至正常，但傍晚升高至37~37.5℃左右。
2018-08-10 右臀部隐痛，未发现局部红肿及灼热感。2018-08-15右臀部疼痛部位出现肿块，高于皮面，质偏硬，局部皮肤无破溃。
2018-08-16就诊外院胸部CT：两肺多发结节、团片影并部分空洞及钙化，结核可能性大。
2018-08-17 右上臂软组织肿块（约5*4cm），伴明显触痛，初始皮肤完整，无明显发红，无破溃，予局部“拔火罐”后出现水泡，破溃，局部见一脓点。当地诊所静滴“消炎药物”2天后无明显好转。
2018-08-20 入当地人民医院，查血常规WBC 10.89*10^9 /L，N 86.9%，CRP 40.95 mg/L，右上臂彩超（08-23）：右上臂皮下较低回声包块，其内可见丰富条状血流信号。住院期间体温37.5~38℃。右臀包块破溃，予局部切开引流，创面分泌物培养：诺卡菌属（3+），手术切口分泌物培养：诺卡菌属（3+），给予哌拉西林他唑巴坦钠+复方磺胺甲恶唑后，体温好转。
既往史：患者1987年曾患“肾病综合征”，治疗4-5个月后好转。2018-01底出现眼睑及双下肢轻度水肿，当地医院考虑肾病综合征复发，予甲泼尼龙片40mg qd+雷公藤 20mg tid口服。50天后甲泼尼龙减量，为35mg qd+雷公藤 20mg tid口服，后每两周减量5mg，2018年7月份减量至“甲泼尼龙片10mg+雷公藤 20mg tid”维持；2018-08-17停药。1990年肺结核，抗结核治疗半年后好转。高血压6年，血压控制可。2018.1.23当地医院诊断“乔本甲状腺机能亢进”口服甲硫咪唑片7.5mg qd。
二、入院检查及诊疗
【体格检查】
T 36.7 ℃ R 20 次/分 P 82次/分 BP 129/93mm/Hg
右上臂软组织肿块（约5*4cm），皮肤完整，中央见一脓点，周围皮肤略发红。右臀肿块，约4*4cm，中央破溃，有脓液渗出，破溃处周围皮肤发红。全身浅表淋巴结无肿大，右上肺呼吸音稍低，腹软无压痛，双下肢不肿。 神经系统（-）。
【实验室检查】
血常规：WBC 7.41*10^9/L，N 5.2%，HB 111g/L，PLT 433*10^9/L
炎症标志物：PCT：0.06ng/ml，CRP 0.6mg/L，ESR 84mm/H；SF 919.5ng/ml
生化：LDH 520U/L，肝肾功能（-）
尿常规：尿WBC-，尿蛋白（-）
凝血功能：（-）
甲状腺功能：fT3 1.6pmol/l，fT4 5 pmol/l，TSH 5.8uIU/ml，：TG:1.42ng/mL、TGAb:103.3IU/mL、TPOAb:52.6IU/ml、TRAb：4.7IU/L
细胞免疫：B淋巴细胞CD19 611.5%，T淋巴细胞CD3 73.4%，Th淋巴细胞CD4 32.9%，Ts淋巴细胞CD8 40.2%，CD4/CD8 0.8
自身抗体、免疫球蛋白、补体全套、肿瘤标志物均正常
T-SPOT：29/13；隐球菌荚膜抗原：（-）
痰涂片+培养: (-)
【辅助检查】
心脏彩超：未见瓣膜赘生物
胸部CT：右上肺炎症，两肺多发结节片影伴部分空洞形成，胸降主动脉瘤可能，建议CTA
腹部CT：右臀部皮下脓肿。
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，肾病综合征长期服用激素，主要表现为发热，右上臂、右臀部脓肿病灶，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影且进展不快，实验室检查提示细胞免疫功能差，炎症标记物中PCT和CRP不高而ESR升高明显，臀部脓液培养报告为“诺卡菌属”，抗感染治疗（哌拉西林/他唑巴坦+复方SMZ）10天肺内病灶略吸收，但右上臂和右臀部病灶无好转，疾病诊断考虑如下：
诺卡菌感染：患者臀部化脓性病灶细菌培养为“诺卡菌”，手臂病灶与臀部形态相仿，亦可考虑为诺卡菌感染；肺部多部位病灶且短期内变化较缓慢，可以符合诺卡菌肺部感染特点。进一步检查可行头颅影像学和腰穿以明确有无病原体血行播散累及中枢，以及微生物检查包括体外药敏试验指导临床选择敏感的抗菌药物。
肺结核：该患者免疫力低下，T-SPOT升高明显，抗原A和抗原B分别为29和13，胸部CT示双肺多发小结节、空洞和团片影，位于结核好发部位，血沉达84mm/h ，虽然肺部病灶可以用诺卡菌感染来解释，但没有直接病理学或微生物证据，因此肺部病灶也不能除外结核之可能。
非结核分枝杆菌感染：患者免疫力低下，皮肤多发脓肿破溃，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影，某些非结核分枝杆菌如脓肿分枝杆菌，也可能有类似表现。本患者哌拉西林/他唑巴坦+复方SMZ抗感染治疗10天后，右上臂和右臀部病灶无好转，是否存在实验室病原体鉴定错误的可能性呢？因为，快速生长的分枝杆菌和诺卡菌，均可以数天内在普通血平板生长，后者弱抗酸染色阳性，检验人员经验不足可出现误判。可将外院分离菌株重复鉴定，以及再次采集皮肤脓肿和呼吸道标本进行微生物检查，以明确或排除本病诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-08-31 留取右臀部脓液涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌及弱抗酸杆菌，细菌、真菌、分枝杆菌培养，同时送二代测序（NGS）；因患者一般情况差，未行支气管镜检查。
08-31标本采集后即予“泰能1g q12h+复方SMZ 1.0 g tid”抗诺卡菌治疗。
09-01臀部分泌物拭子检测：涂片-找见中量革兰阳性杆菌；涂片找弱抗酸、抗酸杆菌、真菌均阴性；
09-02 臀部分泌物拭子NGS病原检测（08-31采样）：诺卡菌属核酸序列22条(皮疽诺卡菌核酸序列16条)；
09-02 当地医院右臀包块创面分泌物及手术切口分泌物先前报告的“诺卡菌属”，菌株标本外送做菌种鉴定：皮疽奴卡菌。嘱将外院菌株，送我院进行菌种鉴定+药敏试验；
09-03 完善甲状腺抗体检测：Tg:1.42ng/mL、TGAb:103.3IU/mL、TPOAb:52.6IU/ml、TRAb：4.7IU/L，请内分泌会诊考虑甲亢ATD治疗后甲减，09-07起予优甲乐25ugqd po，嘱一个月后内分泌科复查甲状腺功能调整药物剂量。
患者恶心明显，09-03起调整为“美罗培南1g q12h+复方SMZ 1.0 g tid”。
09-03右臀肿块MRI示：右臀部皮下脓肿，内见坏死囊变区
09-04 影像学提示主动脉瘤样扩张，血管外科会诊考虑患者目前CT示胸主动脉瘤最大径<5cm，否认胸痛等症状，暂无手术治疗指证，定期随访动脉瘤增大情况，如继续增大或出现腹痛等症状，可考虑行腔内修复手术；同时告知患者及家属动脉瘤破裂，瘤腔内附壁血栓脱落导致动脉栓塞风险；忌用力屏气等动作，注意控制患者血压；
09-06手臂MRI 右侧肱骨中下段周围基层、肌间隙混杂信号，考虑感染可能
09-05 外院菌株送我院检验，菌种鉴定：诺卡菌属；药敏结果（抑菌圈直径）：复方新诺明: 6；左氧氟沙星: 23；米诺环素:21；利福平: 6；联系实验室，增加药物品种。
09-06 根据药敏结果，调整抗感染方案为“左氧氟沙星0.6g qd +米诺环素100mg q12h”；
09-07 我院微生物补充检验，菌种鉴定：皮疽诺卡菌；药敏结果：美罗培南: 6；亚胺培南: 32；头孢噻肟:24；头孢曲松: 30；阿莫西林/克拉维酸: 20；阿奇霉素: 6；利奈唑胺 35；
09-07 头颅MRI：脑内多发占位性病变（脓肿机会大）
09-10 行腰椎穿刺术，脑脊液压力115mmH2O，白细胞0，红细胞1+，蛋白0.89g/L，葡萄糖2.4mmol/L，氯 120mmol/L，LDH 34U/L；脑脊液细菌真菌涂片、抗酸染色均为阴性；
09-10 根据补充药敏结果，调整抗感染方案为“左氧氟沙星0.6g qd +头孢曲松2gq12h”。治疗后手臂和臀部疼痛好转，脓液渗出明显减少；
09-13 脑脊液（09-10送检）NGS结果：诺卡菌属和分枝杆菌核酸序列均阳性；诺卡菌属7条（皮疽诺卡菌13），分枝杆菌序列数171条。
09-25 复查右上臂增强MRI、09-26胸部CT、09-27臀部肿块MRI，病灶均较前有吸收好转。
09-28 复查头颅MRI，脑内多发脓肿较前片（09-07）有缩小，水肿稍减轻，但颅内病灶吸收缓慢，故再次调整抗感染方案为“亚胺培南 0.5g q6h+利奈唑胺0.6g q12h” 。10-09 复查头颅MRI显示病灶明显缩小。
10-13 出院，嘱回当地医院继续“亚胺培南+利奈唑胺”抗感染治疗。
治疗后反应
皮肤病灶
右臀MRI
右上臂MRI
胸部CT
颅内病灶
炎症标志物及用药情况
患者入院以来体温平，未再发热。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
播散性诺卡菌感染（颅内、肺和皮肤软组织）
潜伏性结核感染
肾病综合征
甲亢ATD治疗后
主动脉瘤样扩张
诊断依据：
患者老年男性，肾病综合征长期服用激素，主要表现为发热，右上臂、右臀部脓肿病灶，肺部多发结节伴空洞形成、右上肺团片影且发展不快，MRI示颅内多发病灶。臀部脓液细菌培养为皮疽诺卡菌，臀部脓液、脑脊液NGS提示诺卡菌，使用抗诺卡菌治疗后右臀部、右上臂，肺部及中枢感染病灶均好转，炎症标记物ESR显著下降，故诊断明确。
另脑脊液NGS有非结核分枝杆菌序列，因诺卡菌与分枝杆菌在基因序列中存在一部分共同序列，按一元论解释，本例暂不考虑合并NTM感染。该患者T-SPOT升高，可能与既往结核感染（即1990年曾患肺结核并接受抗结核治疗半年）有关。
六、经验与体会
诺卡菌广泛存在于土壤、腐烂蔬菜和水体环境中，吸入诺卡菌是最常见的进入体内的方式，皮肤感染通常是创伤（被树刺或碎片损伤，或被动物抓伤或咬伤）引起微生物直接浸染所致。大多数诺卡菌感染患者存在免疫功能受损，最常见的病因为糖皮质激素、恶性肿瘤、器官移植、造血干细胞移植和HIV感染。
诺卡菌感染病灶累及大于1个部位时，需考虑到血行播散的可能性，尤其对于免疫功能抑制的患者，即使无中枢神经系统症状及体征，仍需常规进行头颅影像学及腰穿检测，以明确是否存在中枢神经系统感染。该例患者病程中无中枢神经系统症状及体征，临床医生通过对病史的分析推测中枢神经系统累及不能除外，继而进行头颅MRI和脑脊液检查，避免了中枢诺卡菌感染的漏诊。
免疫抑制患者大于1个部位的诺卡菌感染即考虑为严重感染，累及中枢神经系统的患者经验性用药推荐药物为亚胺培南0.5 q6h+SMZ[甲氧苄啶成份的剂量为15mg/(kg·d)，分成2-4次静脉给药]。对于多器官受累的患者，可在上述方案中加用阿米卡星。多器官受累及伴有CNS感染的患者，尤其当免疫功能受损时，建议至少6周的静脉治疗，有明确临床改善时，可改为口服联合治疗（根据药敏试验结果选择2种药物）并密切随访。
对所有分离的诺卡菌株，应进行体外抗菌药物敏感性测试，以指导临床选择敏感的药物。对于感染了已知对抗菌药物耐药发生率高的诺卡菌种(如皮疽诺卡菌或其他新发现的菌种) ，药敏试验尤其重要。不同地区耐药率不一，美国CDC对765株分离诺卡菌菌株的回顾性研究中，42%分离株对SMZ耐药（本研究中的菌株多为地方医院治疗效果差的菌株）。虽然有研究表明皮疽诺卡菌对SMZ耐药率<2%，但另一项西班牙研究则提示，皮疽诺卡菌对SMZ耐药率高达45.3%。不过，也有专家认为SMZ即使体外药敏耐药，在联合抗感染治疗下，仍可取得较好的体内疗效。
本次腰椎穿刺脑脊液常规未见明显异常，仅蛋白轻度升高，微生物培养提示阴性，可能与患者采样前已接受一段时间的抗感染治疗有关。欣喜的是，本例同时采集的脑脊液进行mNGS，仍检出诺卡菌核酸序列数，结果与臀部脓液一致，提示mNGS在使用敏感抗菌药物治疗的患者中，仍具有良好的病原学诊断敏感性。
参考文献
[1] Steinbrink J, Leavens J, KauffmanCA, et al. Manifestations and outcomes of nocardia infections:Comparison of immunocompromised and nonimmunocompromised adult patients.Medicine (Baltimore) 2018 Oct;97(40):e12436.
[2] Mahajan KR. Disseminated nocardiosiswith cerebral and subcutaneous lesions on low-dose prednisone. Pract Neurol.2018Sep 21.
[3] Schlaberg R, Fisher MA, Hanson KE，et al. Susceptibility profiles of Nocardia isolates basedon current taxonomy. Antimicrob Agents Chemother.2014;58(2):795-800.
[4] Sylvia Valdezate, Noelia Garrido, GemaCarrasco,et al. Epidemiology and susceptibility to antimicrobial agents of themain Nocardia species in Spain .J Antimicrob Chemother 2017; 72: 754–761. |
发表于 2022-3-17 10:03
