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探案：古稀老妪发热乏力四月，一波三折终明因
原创 缪青、金文婷等 SIFIC感染视界 2020-01-06 21:02
作者：缪青、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
71岁老年女性，江苏人，退休，2019-12-12第三次入中山医院感染病科
主诉：低热乏力伴咳嗽咳痰4月
现病史：
【第一次住院和诊治经过（2019-9-17～2019-10-9）】
2019年8月无明显诱因出现咳嗽、咳白黏痰，否认畏寒、寒战等，每日午后有低热，Tmax 37.8℃，可自行热退，伴乏力较明显；2019-08-16外院住院查血常规：WBC 7.6*109/L，N 76.5%，L 17.9%，Hb 130g/L；肝肾功能、肿瘤标志物均未见明显异常。胸部CT示两肺多发结节；PET-CT示两肺野散在多枚大小不等结节，较大者直径约1.7cm，FDG代谢增高，考虑两肺转移癌。右肺病灶穿刺病理示肉芽肿性炎。予莫西沙星0.4g qd*5天静滴治疗，输液期间出现左上腹痛、双下肢肌肉疼痛，考虑莫西沙星副反应，遂改用头孢他啶静滴治疗约1周，腹痛缓解，双下肢肌肉痛未缓解。2019-09-06 复查胸部CT示两肺多发结节，与2019-08-13片对比，少数结节吸收。但自觉发热和咳嗽咳痰症状无好转， 2019-09-17我科住院。
追问病史：4月余前右侧甲状腺结节术后家中饲养并食用灰鸽（来源不详），否认接触鸽粪；1月余前家有蝙蝠飞入，未近距离接触；否认生食鱼虾、接触发霉食物及粉尘接触史，否认疫区旅游史。高血压病史5年余，厄贝沙坦氢氯噻嗪1# qd治疗；脑梗塞病史6年；否认糖尿病等其他病史。2019年5月因甲状腺滤泡性肿瘤钙化行右甲状腺摘除术。
入院检查：轮椅入室，T 38℃。血常规：WBC 14.92×10^9/L ，N 84.3% ，Hb 109g/L ，PLT 436×10^9/L ；炎症标志物：CRP 325.6mg/L , ESR 108mm/H ，PCT 0.14ng/mL；SAA 961mg/L ，铁蛋白 1174ng/mL ；RF 20 IU/mL 。尿常规：RBC-；WBC-；PRO-；肝肾功能：Alb 35g/L，Scr 74umol/L，余正常；自身抗体：抗核抗体 1：320，ENA、ANCA（-），补体正常；病原学检查：立克次体五项：恙虫病东方体IgM 阳性，T-SPOT.TB：ESAT-6(抗原A)0， CFP-10(抗原B) ；血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA、血培养均阴性；痰mNGS及血mNGS检测阴性；胸部增强CT示两肺多发结节；心超未见瓣膜赘生物；骨穿+活检病理：考虑反应性增生，未见明确肿瘤依据。
09-17起予以口服多西环素0.1g q12h（09-29停用）。09-19 加用哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h（09-23停用）。09-24 复查CRP 170.8 mg/L，ESR 120mm/H，PCT 0.15ng/mL，考虑肺内多发结节，隐球菌感染不除外，加用氟康唑0.4g qd静滴，体温控制不佳。外院病理白片我院病理会诊结果示：（右肺穿刺）机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变，抗酸/PAS/六胺银染色均阴性。因乏力明显，卧床为主，且肺内结节较小，较前有吸收，与家属沟通后未行经皮穿刺或经气管镜再次肺活检。
仍每日有低热，伴乏力、咳嗽咳痰，09-27起静滴甲泼尼龙30mg qd×3天，此后逐渐减量，体温逐渐降至正常。09-30复查胸部CT平扫示两肺多发结片灶，较前19-09-23片缩小；10-08复查炎症标志物（CRP 9.3mg/L，ESR 38mm/H，PCT 0.05ng/mL），较前明显下降，乏力较前稍好转，予以出院，继续氟康唑0.4g qd ，甲泼尼龙减为20mg qd po，按医嘱缓慢减量，门诊随访。
出院诊断：肺部阴影（肺隐球菌感染待排除）。
【第二次住院和诊治经过（2019-10-24～2019-11-14）】
患者出院后继续口服氟康唑 0.4g qd，口服甲泼尼龙（甲泼尼龙）逐渐减量10-10至10-12减至 16mg qd，10-13至10-19 12mg qd，10-20 10mg qd。外院随访血肌酐升高，最高150umol/L，乏力加重，难以下床，家属诉述“掀被子都困难”。10-24再次就诊我院感染病科，第二次收治入院。
入院检查：血常规：Hb 107g/L ( 第二次出院时：85 g/L），WBC 8.92×10^9/L，N 76% ；炎症标志物：CRP 187.5mg/L, ESR 40mm/H ，PCT 0.13ng/mL；肾功能：Scr 120 （出院时80umol/L）；复查隐球菌荚膜抗原（-）。10-24胸部CT平扫：两肺多发结片灶，较09-30相仿。
Tmax 37.4℃，乏力明显，虽然患者否认近1-2年生食牛羊肉、接触牛羊或北方旅游史，仍考虑布鲁菌病不除外。入院当天予口服多西环素0.1g q12h+利福平0.45g qd+阿奇霉素0.25g qd治疗，停氟康唑，甲泼尼龙逐渐减量。10-29 血布鲁杆菌抗体阳性(10-24送检)回报：1:160，布鲁杆菌核酸检测阴性。10-29 停用阿奇霉素， 11-05 因胃肠反应较停用利福平。10-29加用阿米卡星0.4g qd 静滴（5天后峰/谷浓度：25.25/1.31μg/m，调整为0.6g qd），随访肌酐无明显上升。11-07复查胸部CT平扫较10-24片相仿，体温转平，乏力明显好转，予出院，继续多西环素0.1g q12h、阿米卡星0.6g qd，甲泼尼龙2mg qd×7天，门诊随访。出院诊断考虑布鲁菌病可能，肺部阴影（性质待查）。
【本次住院（第三次：2019-12-12起） 】
11-15 第二次出院后次日，因发热至当地医院住院治疗。查血常规：WBC 10.2*10^9/L；N 81.3%；hsCRP 200mg/L ；PCT 0.15ng/mL；白蛋白23.4g/L ；Scr 101umol/L；血培养（-）；当地疾控中心查布鲁杆菌抗体（-）；肝胆胰脾肾超声（-）。予头孢类抗感染及对症支持治疗，病情无改善，12-06复查WBC 13.8*10^9/L ，N 78%；Hb 77g/L，hsCRP 200mg/L ；PCT 0.58ng/mL，建议转上级医院就诊。
12-12 遂至我院门诊，查WBC 18.81*10^9/L ，N 86.4%；hsCRP 253.1mg/L；ESR 96mm/H ；Scr 175μmol/L ，为进一步诊治，当日收入我院感染病科。
二、入院检查及诊疗（2019-12-12)
【体格检查】
T：36 ℃ P：79 次/分 R：20 次/分 BP：111 / 85mmHg
轮椅入室，全身皮肤粘膜无破损。浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音。心脏未及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。
【实验室检查】
血常规：HB 74g/L ，WBC 16.53X10^9/L ，N 81.8% ，PLT 296X10^9/L，L 10.9%。
尿常规：亚硝酸盐（+），WBC++ ，RBC（-），蛋白（-）；
炎症标志物：hsCRP 348.4mg/L ；ESR：105mm/H ；PCT：0.44ng/ml；SF>2000ng/mL
血生化检查：ALT/AST 20/197U/L - ，TB/CB 11.8/4.4umol/L，Scr 199 umol/L，BUN：13.7mmol/L ；D-D: 2.82mg/L
心脏标志物：cTnT 0.046ng/mL，BNP 1511pg/mL，CK/CK-MB均阴性
甲状腺功能：TSH 6.69uIU/mL ，T3 2.7pmol/l ，T4 14.2pmol/L
细胞免疫及肿瘤标志物：正常
病原学检查：EBV、CMV 病毒核酸PCR（-）；
尿培养：弗氏柠檬酸杆菌（>10万/mL）；血培养：仅1瓶于27h报阳，涂片-革兰阳性球菌；痰培养（-）
【辅助检查】
2019-12-12 胸部CT：两肺多发结节灶，左上肺舌段节段性不张，整体较前19-11-07片大致相仿
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，反复发热、乏力伴咳嗽、咳痰；病程后期出现血红蛋白逐渐下降，血肌酐水平升高，炎症标志物水平较高，同时查恙虫病东方体IgM、布鲁杆菌抗体阳性，血和痰二代测序阴性；双肺多发小结节病灶，PET-CT考虑炎性病变；肺穿刺病理提示机化性肺炎伴肉芽肿形成，骨髓穿刺：无血液系统疾病证据。先后予以广谱抗菌药物（包括抗立克次体和抗布鲁杆菌治疗）和抗真菌（氟康唑）治疗，治疗效果似是而非。期间合并使用过糖皮质激素，初期似乎有效，但甲泼尼龙减量至8mg qd时，又出现发热和炎症标志物升高等病情反复。综合发病过程和相关表现，发热原因和鉴别诊断考虑如下：
1、自身免疫性疾病：患者长时间发热症状，炎症标记物明显升高，虽第一次住院时自身抗体、尿蛋白阴性，但皮质激素治疗有效，减量后复发，且病程中出现肾功能不全，故需考虑自身免疫性疾病，如肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）、变应性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss syndrome）、抗肾小球基底膜抗体病（Goodpasture综合征）等系统性疾病呼吸道累及，需进一步复查自身抗体、评估肾脏病情以协助诊断。
2、感染性疾病：患者多次发热，每次症状反复均出现炎症标记物升高，胸部CT示两肺多发病灶，病原体考虑如下：
布鲁杆菌感染：第2次住院期间布鲁杆菌抗体检测阳性，虽血培养及二代测序均阴性，第三次入院复查布鲁杆菌抗体阴性，但患者针对性抗感染治疗过程中，乏力症状明显好转，故需考虑。
隐球菌肺炎：患者4月余前右侧甲状腺结节术后饲养并食用灰鸽（来源不详），否认接触鸽粪，且隐球菌肺炎多表现为肺内多发结节，但患者多次查隐球菌荚膜抗原阴性，且经验性氟康唑治疗后效果不佳，因此暂不考虑该疾病。
其他感染性疾病：首次发病前1月余，家中有蝙蝠飞入，但没有被叮咬，其他家庭成员无类似病症，因此是否存在蝙蝠相关的动物源性感染，目前无证据。
3、血液系统疾病：反复发热4月，发热时单纯抗感染效果不佳而合并使用皮质激素治疗后，体温可下降，故也需考虑血液系统疾病如淋巴瘤、白血病等。但患者复查PET-CT仍未见血液系统肿瘤病灶证据，且患者骨髓活检及肺部活检未见肿瘤证据，必要时可再次活检等以明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-12-13 PET-CT：两肺结节考虑炎性病变，余器官组织无明显异常。
2019-12-14 病情严重，予美罗培南1g q12h ivgtt 抗感染治疗。
2019-12-16 T 38.8 ℃，自身抗体回报：中性粒细胞胞浆抗体(胞质型): (－)阴性；中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性；蛋白酶3: 2.6RU/ml；髓过氧化物酶: >200RU/ml；考虑患者ANCA相关性血管炎可能，查24h尿蛋白定量：0.38g，加用甲泼尼龙 20mg qd ivgtt。抗感染治疗暂同前。
2019-12-17 风湿科会诊，考虑ANCA相关性血管炎，建议完善肾脏彩超，请肾内科会诊评估穿刺指征及风险。
2019-12-19 肾内科会诊，考虑ANCA相关性血管炎可能大，建议复查血ANCA指标；同时加用丙球治疗；髓过氧化物酶滴度升高，可考虑血浆置换。
2019-12-23 转肾脏科，并行肾脏活检。
2019-12-25 甲泼尼龙360mg qd ivgtt，3天后逐渐减量。
2020-01-01 复查血常规：Hb 69g/L，WBC 11.35×10^9/L，N 78%，PLT 476×10^9/L；炎症标志物：CRP 8.7mg/L, PCT 0.04ng/mL；Scr 127umol/L；中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性；髓过氧化物酶: 147.2RU/ml；cTnT：0.018ng/mL，BNP：533pg/mL。炎症标志物及心功能水平较前明显好转。
2020-01-02 加用CTX 0.2g d1+0.4g d2 ivgtt。
2020-01-03 肾穿刺报告回报：符合MPO-ANCA相关性显微镜下多动脉炎肾炎。
2020-01-04 激素用量减为强的松 55mg qd po，同时护胃、降压、补钙等治疗，予以出院。嘱1个月后再次入院行下一疗程CTX治疗。
五、最后诊断与鉴别诊断
最后诊断：
ANCA相关性血管炎（肾脏，可能合并肺累及）
布鲁菌病可能
尿路感染
诊断依据：
患者老年女性，因反复发热4月，伴咳嗽咳痰，乏力明显，肺部CT提示两肺多发结节，病程中贫血加重、血肌酐进行性升高，查中性粒细胞胞浆抗体(核周型): (+)阳性；髓过氧化物酶: >200RU/ml；肾脏病理符合ANCA相关性肾炎；糖皮质激素及CTX治疗后，体温平，血肌酐及炎症标志物明显降低，一般情况好转，故本病诊断明确。
肺结节穿刺病理提示机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变，痰培养及病原测序结果阴性，糖皮质激素使用过程中病灶有吸收，故考虑ANCA相关性血管炎肺内累及可能。
病程初期主要表现为发热、乏力明显，无法完全用血管炎解释，且布氏杆菌抗体滴度较高，虽然随访过程中抗体转阴，且针对性治疗过程中力气恢复，考虑治疗有效，因此，考虑布鲁菌病可能。
患者第三次入院时，尿白细胞++，亚硝酸盐+，尿培养示：弗氏柠檬酸杆菌阳性，因此，合并尿路感染不除外。
六、经验与体会
ANCA相关性血管炎（AAV）全球年发生率12-20/百万人。根据2012年Chapel Hill会议的定义及分类，依据ANCA的类型将AAV再细分为MPO-ANCA、PR3-ANCA、ANCA阴性AAV，根据病理特点可分为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、局限性肾血管有（RLV）。有研究发现，肾脏、周围神经累及时，ANCA阳性较多，而心脏、肺累及时，ANCA阴性者多。另一方面，ANCA阳性也见于其他疾病，如抗肾小球基底膜抗体血管炎、胃肠道疾病、血液系统疾病、感染性疾病等。因此，对于怀疑AAV的病例，不管ANCA是否阳性，均建议复测以进一步明确诊断。该病目前没有统一的诊断标准，但组织活检病理（如肺、肾）对诊断很重要。该患者多次检测ANCA指标阳性，且肾脏病理结果支持AAV表现，故诊断明确
该患者的诊断具有两个难点，一方面起病初期ANCA检测为阴性，在第三次入院复查时转阳。有研究认为，对于活动性全身性GPA，ANCA阳性率为90%，一小部分患者ANCA可表现为阴性，且在肾脏及肺内未受累的患者中，假阴性率可达40%，因此ANCA阴性无法排除诊断。另一方面，该例患者最初起病时反复查肾功能水平基本在正常范围内，随访过程中肌酐水平才缓慢上升，对最终确诊有重要意义。肾受累在GPA和MPA中常见，NIH的研究表明，仅18%的患者在就诊时有明显的肾小球肾炎，但起病2年内发生肾小球肾炎的患者占77%-85%。该患者发热、乏力伴咳嗽咳痰，虽考虑到自身免疫性疾病可能，但第一次入院查尿常规、肌酐均正常，ANCA阴性，仅ANA 1：320，诊断自身免疫性疾病依据不足；虽病程中予皮质激素，但后其因疾病进展，且患者自行激素减量较快，逐步出现血肌酐升高、贫血等多系统受累，故仍考虑自身免疫性疾病不除外，予复查ANCA抗体，终明确病因。该病例验证了不明原因发热确实是内科最复杂疑难的疾病，部分疾病如淋巴瘤、亚甲炎、感染性心内膜炎、深部脓肿、颅内感染、自身免疫性疾病等，初期可因临床证据不足难以确诊，故难以解释的发热患者，建议复查血化验、辅助检查，甚至PET-CT。
约80%的AAV患者存在肺部受累。常见胸部CT改变有结节病灶、支气管扩张、胸腔积液、肺泡出血、淋巴结肿大、肺气肿、空洞样病变等。有研究统计发现，MPO-ANCA的患者更加容易发生肺累及，并且，大多见于显微镜下血管炎患者。该例患者肺内多发结节病灶，MPO-ANCA阳性，肺组织病理提示机化性肺炎伴有多核巨细胞形成的肉芽肿改变，单纯抗感染疗效不明显，激素治疗可好转，且无明显病原学证据，因此，以一元论分析，考虑血管炎肺累及可能大。
该患者布氏杆菌抗体阳性与AAV是否有联系？有病例报道布氏杆菌感染可有皮肤血管炎表现，另有p-ANCA相关性肾炎合并布氏杆菌感染的报道，但报道均为布氏杆菌培养阳性确诊病例。而本例患者布氏杆菌抗体阳性，滴度较高，虽血培养、血二代测序及PCR检测均为阴性，病程中患者乏力明显，考虑患者不除外合并布病可能。但患者肺内多发病灶、肾功能不全无法完全用布氏杆菌感染来解释，近年来越来越多报道证实部分血管炎可继发性结核、细菌、真菌感染等，甚至引起动脉瘤，大胆猜想，是否存在布氏杆菌感染继发可能，尚待研究。
关于AAV治疗，根据指南；无论哪种类型，治疗原则一致。诊断时需评估病情是否严重。对于初发AAV，当病情危及生命或有重要脏器累及时，建议环磷酰胺或利妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素，优先使用甲基泼尼松（methylprednisolone）0.5-1g/d 使用1-3d。正规治疗患者5年生存率45~91%，未治疗者1年死亡率80%。本例患者明确诊断后予以甲强龙360mg qd ivgtt，3天后逐渐减量，并联合CTX治疗。出院时肾功能水平、炎症标志物水平、心脏标志物水平均明显好转，证明治疗及时有效，预计远期预后较好。
参考文献
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发表于 2021-12-10 10:25
