探案丨肺内空洞是何因，培养、测序齐解惑！

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探案丨肺内空洞是何因，培养、测序齐解惑！
[color=rgba(0, 0, 0, 0.298039215686275)][backcolor=rgba(0, 0, 0, 0.047)]原创 金文婷 马玉燕 SIFIC感染视界 2020-06-01

作者：金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
男性，50岁，四川人，定居在上海，2019-11-27入中山医院感染病科
主诉：咳嗽、咳痰2月余
现病史：
患者2019年9月因邻居装修吸入大量尘土后出现流涕、咽痛，伴咳嗽、咳白痰，无发热咯血。起初未在意，11月起咳嗽加重，故2019-11-05就诊外院，查WBC 9.48*10^9/L，N 6.97*10^9/L，CRP 52.43mg/L，自身抗体阴性，胸部CT：右肺下叶内基底段结节伴空洞形成；先后予头孢唑肟+帕珠沙星、哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星抗感染，咳嗽略好转，但开始出现痰中带血。11-11复查 WBC 13.89*10^9/L ，CRP 0.89mg/L，11-12复查胸部CT：右肺下叶病灶较前增大，空洞较前增大，建议上级医院就诊。
11-15 至我院胸外科门诊，查CEA等肿瘤标志物阴性，G试验、隐球菌荚膜抗原阴性，T-SPOT A/B 1/21，建议左下肺病灶穿刺或支气管镜下活检明确病灶性质。
11-18 至我感染病科门诊，查WBC 13.61X10^9/L，N 10.1X10^9/L，Eos% 2.4%，ESR  57mm/H，CRP 125.5mg/L；胸部CT：右肺下叶病灶和空洞较前进一步增大；痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌（-），痰细菌、真菌培养（-），为明确病灶性质收住入院。
病程中患者饮食、睡眠尚可，体重变化不明显。
既往史：高血压病史2月余，服用坎地沙坦8mg+比索洛尔1# qd控制血压；发现血糖升高1月，随机血糖最高20mmol/l，口服伏格列波糖0.2mg tid、二甲双胍0.25g tid、诺和锐30 早晚20u控制血糖，血糖控制欠佳。

二、入院检查（ 2019-11-27入院）
【体格检查】
T：36.9℃　P：72次/分  R：20次/分 BP：124/84mmHg
神清，精神可，全身皮肤无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未及啰音。
【实验室检查】
血常规：WBC 7.16X10^9/L, N 59.8%, Eos % 11.0%,Hb 126g/L, PLT 166X10^9/L;
炎症标志物：hs-CRP 5.5 mg/L，PCT 0.05ng/mL，ESR 63mm/H，铁蛋白 1709 ng/mL；
糖代谢：糖化血红蛋白 11.5%; 随机血糖 6.8mmol/L;
生化：白蛋白 40g/L, ALT/AST 42/20 U/L, Scr 78μmol/L，LDH 290U/L;
免疫球蛋白全套：补体C3 1.42 g/L,余基本正常；
心功能：BNP 729pg/L, TnT 0.021 ng/ml；
自身抗体：抗核抗体 1:320,余阴性。
细胞免疫：正常；
【辅助检查】
心超：1.左室内径正常上限，左室壁增厚伴左室整体收缩活动减弱，EF 40%；2.左房增大伴轻度二尖瓣反流。

三、临床分析
病史特点：患者中年男性，有糖尿病史，病程2个月，主要表现为咳嗽咳痰，无发热、盗汗等全身毒性症状，血沉升高，白细胞、CRP无持续升高，胸部CT示右下肺空洞性病灶，常规抗感染治疗（𝞫-内酰胺类抗生素+氟喹诺酮类）无效，病灶及空洞反逐渐增大，并出现痰中带血。病因及病原体方面考虑如下：
肺脓肿：本例胸部CT示右下肺空洞病灶，11-18胸部CT似见液平，需要考虑肺脓肿。引起肺脓肿的常见病原体为金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或厌氧菌，通常急性或亚急性病程，全身毒性症状明显，咳较多脓痰，伴血白细胞和中性粒、以及CRP等炎症标志物明显升高，该患者呈亚急性发展过程，无脓痰，全身毒性症状不明显，血白分不高，常规抗感染治疗效果不佳，故细菌性肺脓肿可能性小。
肺真菌感染：曲霉、毛霉等可引起慢性进展的空洞性病灶，通常为大量吸入霉菌孢子所致。该患者有糖尿病基础、血糖控制不佳，病前有明显的尘土吸入史，有咯血，毒性症状不明显，右下肺空洞病灶，需考虑真菌感染可能。可行痰真菌培养、经支气管镜或经皮肺穿刺活检行组织病理、真菌涂片+培养等检查以明确诊断。
肺诺卡菌感染：多见于免疫功能受损和糖尿病患者，通常亚急性起病，部分可有高热、炎症标志物明显升高，可合并皮肤软组织、中枢神经系统等感染。病理表现为化脓性或肉芽肿性病灶，可行痰或肺活检标本进行涂片及培养、宏基因二代测序（mNGS）等检查。
肺结核：慢性病程的右下肺空洞病灶，需要考虑肺结核，但患者T-SPOT、痰找抗酸杆菌阴性，目前证据不足，可行肺活检病理和微生物检查以明确或排除诊断。
肺癌：患者中老年男性，有咳嗽咳痰，后出现痰中带血，全身毒性症状不明显，右下肺空洞病灶，需考虑肿瘤性病变可能，但患者病灶增长速度较快，不符合肿瘤特性。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-11-27 胸部CT：右下肺病灶较11-18片缩小；
11-29 支气管镜：各叶段支气管腔通畅，于右下肺后基底段行支气管冲洗，同时外周超声结合透视下活检钳抵右肺下叶后基底段病灶处行TBLB及刷检。术后予以哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h抗感染；
11-30 BALF、肺组织: 涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性；初步病理：肉芽肿性病变，伴大片坏死；
11-31 BALF mNGS结果：检出小孢根霉核酸序列2条；

12-03 气管镜TBLB涂片：见少量菌丝样物，真菌感染不除外。肺组织mNGS：检出小孢根霉序列65条。

12-03 微生物实验室报告：11-28送检痰及肺组织28℃、35℃ SDA平板均见白色、绒毛状菌丝向四周蔓延生长，酚棉兰染色镜下见粗大菌丝，无分隔，包囊梗顶端球形孢子囊。MALDI-TOF鉴定：小孢根霉复合群；

12-03 予以泊沙康唑混悬液 200mg(5ml)  qid po，停用哌拉西林/他唑巴坦。
12-05 复查hs-CRP 2.9mg/L，ESR 44mm/H，出院继续泊沙康唑治疗。

出院后随访
2019-12-06 肺组织病理：肉芽肿性病变，伴大片坏死，PAS、六胺银染色阳性，结合形态，符合毛霉感染。

出院后遵医嘱服用泊沙康唑，咳嗽咳痰好转，无咯血。2020-01-02 复查WBC 5.12X109/L，N 60.5%，Eos% 3.7%，ESR 32mm/H，hs-CRP 8.3mg/L，PCT 0.05ng/mL，BNP 1757pg/ml，胸部CT：右侧胸腔积液，右下肺病灶似较2019-11-27片缩小，未见明显空洞。予以胸腔引流，胸水常规：WBC 1083/mm3，L 87%，胸水微生物检测均阴性；考虑胸腔积液与心功能不全有关，01-06未见引流液流出，予拔除胸腔置管，考虑心功能不全引起可能大，继续泊沙康唑抗真菌、改善心功能、控制血糖等治疗。
2020-2-26 门诊复查，咳嗽咳痰好转，查WBC 8.18*10^9/L，Eos 3.3%，ESR 36mm/h，CRP 18.4mg/L，复查胸部CT：右侧胸腔积液较前减少，右下肺病灶似较2020-01-02片吸收，未见明显空洞。
2020-06-01 随访，无明显咳嗽咳痰，4月初已自行停用泊沙康唑。复查WBC 8.97*10^9/L，Eos 1.2%，ESR 16mm/h，CRP 2.1mg/L，胸部CT右下肺病灶明显吸收，右侧胸腔积液吸收。

五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺毛霉病（小孢根霉）
2型糖尿病
心功能不全
诊断依据：
   患者中老年男性，有糖尿病史，主要表现为咳嗽咳痰，血白细胞和中性粒无明显升高，胸部CT示右下肺空洞病灶，常规抗感染（𝞫-内酰胺类抗生素+氟喹诺酮类）治疗无效，病灶逐渐增大并出现痰中带血。入院后咳痰和肺组织真菌培养，均为小孢根霉；BALF、肺组织mNGS均检测到小孢根霉序列；肺组织病理示肉芽肿性病变，伴大片坏死，PAS、六胺银染色阳性，结合形态，符合毛霉感染；予以泊沙康唑治疗后肺内病灶逐渐缩小，故考虑该诊断成立。
    另外，患者糖化血红蛋白11.5%，随机血糖20mmol/L明显升高，故2型糖尿病诊断明确。患者心超提示EF 40%，有活动后胸闷气促，反复胸腔积液，考虑心功能不全诊断明确。

六、经验与体会
小孢根霉(Rhizopus microsporus) 是一种丝状真菌，属于接合菌纲-毛霉目-毛霉科-根霉属，是广义的“毛霉”之一。根霉属在33-40℃时生长良好，48℃时不生长，主要有匍匐菌丝向四周蔓延生长，菌落开始为白色，老熟后灰褐色至黑色，绒毛状。镜下见菌丝无隔膜、有分枝和假根，营养菌丝体上产生匍匐枝，匍匐枝的节间形成特有的假根，从假根处向上丛生直立、不分枝的孢囊梗，顶端膨大形成圆形的孢子囊，囊内产生孢囊孢子。孢子囊内囊轴明显，球形或近球形，囊轴基部与梗相连处有囊托。根霉的孢子可以在固体培养基内保存，能长期保持生活力。
毛霉病是第二常见侵袭性丝状真菌病，仅次于曲霉病。引起毛霉病的常见病原体，包括毛霉属、根霉属、横梗霉属 (原名 犁头霉菌属)，常见危险因素为血液系统恶性肿瘤、糖尿病、移植、使用糖皮质激素或免疫抑制剂。常见的临床类型有鼻眶-脑型(27-39%),肺型(20-30%),皮肤型(19-26%),播散型(3-15%)和胃肠型（7-8.5%）。
肺毛霉病通常是一种迅速进展的感染，发生于细支气管及肺泡吸入孢子，可导致肺炎伴梗死和坏死，感染可蔓延至相邻结构(如纵隔和心脏)或血行播散至其他器官，多数患者存在发热伴咯血(有时可为大咯血)，胸部影像通常无特异性，可表现为实变、磨玻璃渗出、结节、肿块、空洞、纵膈淋巴结肿大、晕轮征等，部分患者可合并胸腔积液；实验室检查通常白细胞不高，Eos可升高(无明确免疫抑制者升高更明显)，CRP升高不明显，ESR升高为主。近年来部分肺毛霉感染患者毒性症状不明显，进展缓慢，呈慢性低毒性过程，原因不明，推测与不同种毛霉感染有关。该患者有糖尿病、血糖控制不佳，发病前有可疑铁锈尘土吸入，胸部影像表现为结节伴空洞，空洞逐渐增大伴液平，符合肺毛霉病的影像学，且该患者血沉明显升高，入院时有Eos升高，符合毛霉病的特点。患者11-27胸部CT较外院11-18片有所缩小，期间未进行抗感染治疗，可能与引起感染的病原体毒力不强、血糖控制和自身免疫功能改善等因素有关。
肺毛霉病的诊断仍具挑战性，由于临床表现和影像学特点无特异性，以及缺乏有效的血清标志物，因此，最终诊断的关键是微生物学或组织病理学证据。有研究显示组织标本的组织病理学检查具有最高的诊断率，其次是临床标本的直接镜检或培养。因此，积极的组织活检对早期诊断非常重要。
毛霉病药物治疗方面，两性霉素B(脂质制剂)是初始治疗的首选药物，泊沙康唑或艾沙康唑可用作对两性霉素B有反应的患者的降阶梯治疗，也可用作对两性霉素B无反应或不能耐受的患者的补救性治疗。因考虑两性霉素B毒副作用较大，起效慢，需长期住院，患者心功能不全，文献显示泊沙康唑补救治疗肺毛霉病中效果可，故该患者初始治疗即选择泊沙康唑，肺内病灶逐渐吸收，治疗有效。

参考文献
[1] Jiwon J, Mi Young K. et al. Comparison ofcomputed tomographic findings in pulmonary mucormycosis and invasive pulmonaryaspergillosis. Clinical Microbiology and Infection. 2015; 684:e11-18.
[2] Arunaloke C, Rungmei S. K. et al CavitaryPulmonary Zygomycosis Caused by Rhizopus homothallicus. JOURNAL OF CLINICALMICROBIOLOGY, May 2010, p. 1965–1969.
[3] Jo-Anne H, Roberta S. et al. PosaconazoleIs Effective as Salvage Therapy in Zygomycosis: A Retrospective Summary of 91Cases. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:e61–5.
[4] Min Peng，Hua Meng.et al. Pulmonary mucormycosis: clinical features and outcomes. Infection volume2017; 45：443–448.

小白天使

小孢根霉一般在哪里多存在？

jerkran

学习了