探案丨脓痰1年，肺炎3个月，抗生素竟然治不好？

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探案丨脓痰1年，肺炎3个月，抗生素竟然治不好？
原创 王萌冉、金文婷等  SIFIC感染视界  2020-06-29

作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏

一、病史简介
男性，49岁，江苏人，2018-11-06入中山医院感染病科
主诉：咳嗽咳痰1年，胸痛7月余
现病史：
2017年11月患者无明显诱因下咳嗽咳痰，痰黄不易咳出，无发热、盗汗、胸痛、气喘、咯血等不适，患者未予重视，未行诊治。
2018年3月自觉右侧前上胸部疼痛，范围约手掌大小，呈发作性胀痛，吸气相加重，每次持续数分钟，休息后自行好转，每周发作1-2次，无其他不适，仍未重视，也未做心电图。后胸痛呈渐进性加重，持续时间延长，最长持续半小时。
2018-08-06就诊于当地医院，查胸部CT：右肺上叶支气管狭窄不通，右肺上叶阻塞性炎症及不张，纵隔淋巴结肿大，予抗感染治疗3天（具体药物不详）后胸痛无好转；08-10复诊查：CRP 10.63mg/L，ESR 120mm/H，肺炎支原体抗体IgM(+)；复查胸部CT：右肺上叶多发片状实变影，病灶较前无明显吸收。
2018-08-14当地行超声引导下肺穿刺活检，病理报告：肺间质纤维组织增生并水肿变性，少量淋巴细胞浸润，肺泡腔内组织细胞反应，肺泡上皮增生，表面间皮细胞增生；予左氧氟沙星、阿奇霉素等抗感染治疗，09-21复查胸部CT：右肺上叶多发浸润实变影，部分较前吸收，部分较前新出现，右肺上叶后段支气管扩张，纵隔及右肺门多发淋巴结显示。
2018-10-08随访：CRP 0.64mg/L，ESR 42mm/H，行支气管镜检查：右肺上叶开口管腔狭窄，粘膜充血水肿，余管腔通畅；活检病理示：支气管粘膜固有膜内大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，符合炎症表现；肺功能提示通气功能轻度限制性减退伴气道阻塞，弥散功能受损，气道阻力增高；后继续予以左氧氟沙星抗感染治疗。治疗后仍有间断咳黄脓痰，胸痛较前稍有缓解，但仍有发作，并出现右上肢抬举时胸部牵拉痛，为明确诊断和进一步治疗收入我科。
病程中患者体温正常，精神尚可，食欲睡眠可，二便无异常，体重无明显波动。
既往史：2015年曾有肺炎史，予抗感染治疗1月后好转，后复查胸部CT提示支气管扩张，未予治疗；吸烟史3年，每天10-20支，已戒烟5年；工作环境中有六氟化硫、变压器油接触史。否认生食史，否认霉变环境、禽类和野生动物接触史。

二、入院检查（2018-11-06)
【体格检查】
T 37.5℃， P 96bpm， R 20次/分， BP130/78mmHg；
双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心尖部未及杂音。腹平软，无压痛反跳痛。双下肢无明显水肿。
【实验室检查】
血常规：Hb 115g/L；WBC 4.30X10^9/L；NE 39.9%；Eos 9.0%；
炎症标志物：hs-CRP 32.9mg/L；ESR 85mm/H；PCT 0.04ng/mL；
尿常规及粪常规+OB：均阴性；
肝肾功能、出凝血：未见明显异常；
肿瘤标志物：CEA 6.5ng/mL；CYFRA21-1 3.5ng/mL；；
心肌酶谱：未见明显异常；
自身抗体：ANA （-），ANCA （-），抗GBM抗体（-）；抗CCP 34.8U/mL；
免疫球蛋白全套：IgE 6177 IU/mL，C3、C4均正常；
细胞免疫检查：正常；
痰细菌、真菌培养：阴性；血培养：阴性；
肺炎支原体抗体（-）；呼吸道病原体九联检：均（-）；
血隐球菌荚膜抗原：（-）；G试验：1-3-β-D葡聚糖 ：阴性；
T-SPOT：A／B：0/0；
血气分析（不吸氧）：PaO2 79mmHg；
【辅助检查】
11-06 心电图：正常心电图；
11-06 超声心动图：静息状态下未见明显异常；
11-06 胸部CT：右肺上叶局部实变伴轻度不张，右肺门及纵隔淋巴结肿大，两肺局部支气管扩张伴周围炎症；

三、临床分析
病史特点：患者中年男性，既往有肺炎后支气管扩张病史，主要表现为反复黄脓痰及胸痛；炎症标志物升高，胸部CT提示右肺上叶局部实变伴轻度不张，数月后随访示右肺上叶病灶变化不明显，肺门及纵隔淋巴结稍肿大；外院予以左氧氟沙星、阿奇霉素等药物抗感染治疗效果不佳。本次入院后查血嗜酸性粒细胞轻度升高，炎症标志物及IgE明显升高，血培养及痰细菌、真菌培养均阴性；抗CCP抗体阳性，肿瘤标志物见CEA、CYFRA21-1轻度升高，T-SPOT阴性。需考虑以下疾病可能：
肺癌伴阻塞性肺炎：患者中年男性，有吸烟史，胸部CT显示右上肺实变伴部分不张，肺门及纵隔淋巴结肿大，支气管镜检查也发现右肺上叶支气管开口管腔狭窄和粘膜充血水肿，结合肿瘤标志物见CEA、CYFRA21-1轻度升高，需要考虑中央型肺癌伴阻塞性肺炎，但支气管镜检查及肺穿刺活检均未见明确肿瘤证据，必要时可再次支气管镜活检以明确。
慢性肺脓肿/坏死性肺炎：常由于口腔内细菌吸入肺部导致的化脓性炎症，多为混合感染，肺组织坏死后液化常可形成空洞，若急性肺脓肿治疗不佳，可逐渐转变为慢性肺脓肿即坏死性肺炎。该患者慢性病程，反复有黄脓痰咳出，多次查炎症标志物明显升高，胸部CT表现为右肺上叶大片实变影，纵膈床见部分区有低密度灶，使用左氧氟沙星治疗部分有效；但该患者非急性起病，病程较长，发热等毒性症状不明显，胸部CT未见明显坏死空洞形成，单纯细菌性感染的可能性较小。
肺曲霉病：患者有支气管扩张病史，胸部CT提示病灶位于右肺上叶通气良好部位，呈阻塞性肺炎表现，有反复黄脓痰咳出，常规抗感染治疗病灶无明显吸收，血嗜酸性粒细胞及免疫球蛋白E明显升高，需考虑混合性肺曲霉病（变应性支气管肺曲霉病合并慢性坏死性肺曲霉病）可能，可进一步完善曲霉三联检，必要时可再次行支气管镜检查或CT引导下肺穿刺，灌洗液送检NGS检查以明确。
非感染性疾病：患者工作环境中有六氟化硫、变压器油接触史，需考虑是否存在长期吸入导致脂质体肺炎、机化性肺炎等可能；此外，患者入院后抗CCP抗体阳性，需考虑患者是否合并存在结缔组织疾病进而累及肺部可能；但是，患者病程中无明显发热，胸部CT以大片实变以及肺门及纵隔淋巴结肿大为表现，既往外院肺穿刺及支气管镜检查活检结果均未见明确相关依据，且病灶仅累及右肺上叶，故可能性较小。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-11-08 支气管镜检查+右肺上叶前段活检(TBLB)，镜下见气管及左右支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物；
2018-11-08 考虑合并细菌感染不除外，予以美罗培南1g q8h抗感染治疗；
2018-11-09 初步病理回报：肺泡组织内见大量炎性细胞及灶性坏死；
2018-11-09 曲霉三联检：GM试验<=0.25ug/L；烟曲霉IgG抗体≥500AU/mL；烟曲霉IgM抗体<=31.25AU/mL；
2018-11-12 特异性IgE检查结果：烟曲霉特异性IgE 19KIU/L（4级，非常高）；
2018-11-13 支气管灌洗液送检mNGS结果：检出少量黄曲霉核酸序列。

2018-11-14 考虑变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)合并慢性肺曲霉菌病可能，予以甲强龙40mg qd治疗，联合伏立康唑200mg q12h抗曲霉治疗；
2018-11-18 咳出大量暗红色粘脓性痰（如图所示）；

2018-11-19 随访IgE 4941 IU/mL，hsCRP 0.4mg/L，ESR 22mm/H；较前明显下降；
2018-11-20 复查胸部CT：右肺上叶炎症较前明显吸收。
2018-11-21 右上肺组织（2018-11-08气管镜采样）病理最终结果回报：肺泡组织内见大量炎性细胞及灶性坏死；特殊染色未查见真菌菌丝及孢子，抗酸染色阴性，结核PCR(-)。
2018-11-21 予停用美罗培南，改口服伏立康唑0.2g q12h+美卓乐28mg qd出院，嘱门诊定期随访。

出院后随访
2018-12-19 随访EOS：0.02*10^9，CRP：2.4mg/L，ESR：29mm/H，IgE：2062 IU/mL；随访胸部CT见右肺上叶病灶较前明显吸收；因肝功能异常：ALT/AST：116/28 U/L，停用伏立康唑；激素逐渐规律减量。
2018-03-13 随访EOS：0.02*10^9，CRP：0.3mg/L，ESR：22mm/H，IgE：512 IU/mL，较前明显下降；胸部CT：右上肺病灶较前片（2018-12-19）有所吸收好转。
2019-07-08 随访EOS：0.01*10^9，CRP：1.2mg/L，ESR：32mm/H，IgE：288 IU/mL；随访胸部CT：右肺上叶支扩伴感染，较3-13片基本相仿，左肺上叶舌段及右肺中下叶局部轻度支扩。予以停用美卓乐。

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胸部CT

五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
变应性支气管肺曲霉病（ABPA）
诊断依据：
        患者中年男性，主要表现为反复黄脓痰伴胸痛，炎症标志物升高，胸部CT提示右肺上叶局部实变伴轻度不张，抗感染治疗效果不佳；血嗜酸性粒细胞升高，IgE则明显升高，曲霉三联检提示烟曲霉IgG明显升高，特异性IgE检查示烟曲霉特异性IgE 4级，灌洗液NGS检查提示检出曲霉序列；糖皮质激素+短期伏立康唑（因为肝损停用）治疗后，肺内病灶明显吸收，而呈现较多的扩张支气管和纤维条索病灶，血IgE也基本恢复正常，故诊断成立。
   
六、经验与体会
曲霉广泛存在于自然界，最常见的致病菌为烟曲霉及黑曲霉，其它如黄曲霉、土曲霉等也可导致人类感染。肺曲霉病主要包括慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis, CPA）、变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）以及侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）。慢性肺曲霉病又可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，以及慢性坏死性肺曲霉病。肺曲霉病与患者的免疫状态以及曲霉的毒力有关。不同类型多单独存在，但同一患者也可同时存在两种及以上类型。
ABPA的临床特征包括反复发作的喘息、慢性咳嗽咳痰等，咳出带分支的黏液痰栓通常具有诊断价值，少数患者可以出现咯血；肺部的哮鸣音通常不明显，部分患者也可表现为无症状的阻塞性肺炎表现。实验室检查异常通常包括血嗜酸性粒细胞升高、血清总IgE升高；曲霉特异性IgE和IgG抗体的免疫测定（曲霉三联检）具有较好的判断价值。对于咳出的痰液涂片常可见较多嗜酸性粒细胞，痰培养可发现曲霉生长。中央型支气管扩张是ABPA患者的常见特征，主要累及肺上叶及中叶，常可见痰液嵌塞导致的“牙膏样阴影”或支气管壁增厚导致的“指套征”，也可继发阻塞性肺炎以及肺不张。本例患者肺部影像学表现不典型，考虑患者既往黄脓痰明显，有支气管扩张基础，可能存在合并的细菌感染，因此在入院后我们使用了美罗培南进行治疗，后续结合患者烟曲霉特异性IgE明显升高，使用糖皮质激素治疗后咳出较多粘稠痰液，复查胸部CT提示病灶明显吸收，故支持ABPA的诊断。
ABPA患者的治疗旨在控制急性炎症的发作和减少进行性肺损伤。全身性糖皮质激素和抗曲霉药物的作用，因疾病活动度不同而异。抗曲霉治疗可能有助于减少发作次数，降低糖皮质激素的剂量。根据2016年IDSA的曲霉病治疗指南推荐，急性或复发性ABPA的患者可以联合应用糖皮质激素和伊曲康唑。由于在部分患者中，伏立康唑的耐受性更好且吸收良好，故也可选择伏立康唑来替代伊曲康唑。

参考文献：
[1] Patterson TF, Thompson GR 3rd, DenningDW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management ofAspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. ClinInfect Dis 2016; 63:e1.
[2] Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, etal. A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergicbronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J 2016; 47:490.
[3] Denning DW, Cadranel J, Beigelman-AubryC, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelinesfor diagnosis and management. Eur Respir J 2016; 47:45.

jcyyhlb

学习了，谢谢老师的分享。

小白天使

谢谢老师分享！有借鉴诊断意义

天格

学习了，谢谢老师的分享NGS检查很重要啊！

jerkran

学习了