撰写：章琳（中山市中医院）
由荷兰乌得勒支大学Thi Mui Pham带领的团队采用数学模型来追踪铜绿假单胞菌的院内传播。他们发现在患者出院后，污染的环境对ICU里铜绿假单胞菌的传播作用可以忽略。这到底是怎么回事，我们来看看该团队的研究。
为何采用数学模型追踪
其实近几年不乏研究，调查导致铜绿假单胞菌交叉定植的环境污染来源。但研究多属于分子流行病学研究，不是建模研究，少有定量证据来证明到底环境污染对铜绿假单胞菌的传播有何具体作用。
也有学者进行了建模研究，但其只是研究甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等病原菌的传播方式。所建模型需要依靠模拟环境参数、大量的流行病学监测和采用基因分型方法来获得数值，其中基因分型的方法即昂贵、费力还耗时，前期工作繁琐不能轻易应用于其他的医院感染病原菌。
于是Thi Mui Pham团队创新研发了一个数学模型，仅使用常规的监测数据就可以追踪传播，还能量化传播途径、方便定量分析，所建的模型不仅可以用来追踪铜绿假单胞菌，还能应用到其他医院感染病原菌的传播追踪。
目标追踪菌的选择
该团队首选了铜绿假单胞作为目标追踪菌。为何要在众多的多重耐药病原菌里面选择铜绿假单胞菌呢？
文中陈述了如下原因，一是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，简称铜绿)对多种抗生素具有内在的耐药性。二是它容易造成严重感染包括菌血症、肺炎、尿败血症、伤口感染以及烧伤继发感染。三是它还榜上有名，2018年被WHO列入耐药菌重要的病原体名单中。四是研究团队认为感染只是冰山一角，在ICU定植才是真正反映患者携带的病原体负荷情况。
研究对象的概况
文中使用的数据来自1999年至2016年法国东部贝桑松大学医院(University Hospital of Besancon)的两个ICU (A和B)，该数据是在系统筛查铜绿脓杆菌的框架下收集的。数据集包括住院和出院日期以及成人患者培养的日期、地点和结果。ICU A为外科重症监护室，1999-2008年共15张病床，2010-2016年共20张病床。ICU A在2008年至2009年间进行了翻修，翻修完成后病床数量有所增加。ICU B为非手术ICU, 2000年至2011年有15张病床，2011年增加到20张。在入院时(前48小时内)患者需要进行直肠和鼻拭子筛查，之后每周进行一次。所有筛查中其中一个拭子上检出铜绿假单胞菌阳性，视为阳性结果。在某一天内两次拭子的培养均为阴性，结果视为阴性。在该医院ICU超过84%的住院患者接受了筛查。
此外，该医院ICU的感控工作做得不错。从2000年开始，这两个ICU推荐的手卫生步骤采用含酒精的凝胶或溶液(ABS)擦拭。每天用Aniosurf品牌的清洁-消毒液消毒房间。每天清洗洗手池，然后将Aniosurf品牌的清洁-消毒剂倒入u型管。水管配件每周都要除垢。
构建的数学模型概况
我们知道，铜绿假单胞菌的定植分为内源性和外源性定植。内源性定植，由于抗生素选择压力等原因导致，被认为是铜绿假单胞菌最重要的定植途径。外源性定植，来自卫生保健工作者(HCWs)暂时被污染的手造成的交叉传播。此外，潮湿的环境(如土壤和水)可能是铜绿假单胞菌的天然储存库，它可以在干燥的无生命表面上持续生存数月。基于以上对铜绿假单胞菌的认知，团队构建数学模型包含了三种不同的传播途径：背景传播（background transmission）、交叉传播（cross-transmission）和环境污染（environmental contamination）（如图所示）。此外团队还构建了子模型仅包含背景和交叉传播。模型采用数据扩增的马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）算法来确定三种传播途径的相对作用。
图1 传播模型示意图
背景传播（background transmission）
这条传播途径是独立于其他患者的，背景传播的病原菌由内源性和外源性传染源组成，可能来源于抗生素的选择压力，也可能是来自临时或长期被污染的环境，如水槽或空调。
交叉传播（Cross-transmission）
本传播途径的病原菌来自卫生保健工作人员暂时被污染的手。本途径对传播产生的作用与病房中定植患者的比例成正比。如果定植患者的数量增多，因交叉传播而被定植的可能性也就增高，反之亦然。
环境污染（environmental contamination）
该传播途径的病原菌是指被定植患者释放的大量细菌所污染的环境物表。
细菌负荷对定植的影响
研究团队特别关注环境中的细菌负荷，因为在患者出院后细菌负荷仍可能存在。换而言之，如果病区发生过院感暴发，之后即使定植患者的人数很少，环境中的细菌负荷都将导致患者获得定植的可能性增高。
依据作者全模型定义，细菌负荷是由当前的定植患者产生的。随着时间进展，累积的细菌负荷的增加,直到定植患者各自出院。患者住院期间释放的细菌负荷很可能通过工作人员传给其他患者，患者出院后，其病原菌的释放会停止并随时间减少。图2展示了交叉和环境污染传播途径导致细菌负荷变化。
图2显示了不同传播途径导致单个患者细菌负荷分布的示意图
研究结果
患者出院后，环境污染对铜绿传播的作用可以忽略
通过分析法国贝桑松大学医院两个ICU获得的数据发现，背景传播和交叉传播，在两个ICU铜绿假单胞菌的传播过程中都起着重要作用。相比之下，在铜绿假单胞菌所有传播途径中只有约1%是由于出院后的环境污染导致的，如图3。
图3 患者出院后背景传播、交叉传播和环境污染的相关作用
这表明，在贝桑松大学医院的两个ICU中，改善出院后的环境清洁对于防止铜绿脓杆菌的定植只有有限的帮助，即出院后的环境污染对铜绿假单胞菌传播的影响可以忽略不计。研究团队发现铜绿假单胞菌的衰减速度已经足以限制其在环境中的生存。注意，关于清洁效果有限的结论，只适用于患者出院后的环境。
另外贝桑松数据集中，研究团队发现先前定植患者的病床，对后来使用的患者可能产生的影响是有限的(<6%)。虽然我们通常认为，先前定植患者的病床，可能对后来使用者构成严重的风险，但本文分析的数据集不能证实这一假设。
在贝桑松大学医院两个观察的ICU中，虽然病人出院后清洁的效果可能有限。但整体的环境清洁可能有效的减少由于环境污染所导致的永久储存库，这永久储存库包括水池等，在本研究模型中被归为背景传播途径，其仍然可以作为定植菌的重要来源。
仅使用纵向监测数据就可以评价三种传播途径的相对作用
该研究分析中，研究团队对每个患者仅使用入院和出院天数、筛查天数、筛查结果等基本的纵向监测数据信息，与采用费力和昂贵的基因分型方法得到的结果一致。应用数学模型的追踪可以帮助我们更便捷的制定精准干预控制策略。
对其他研究者建议
该数学模型也有不足之处，分析的数据如果加入诸如抗生素使用、性别或年龄等协变量可能会提高模型的拟合度。
作者建议感兴趣的学者可以做一些扩展研究，比如本研究数据集没有基因分型信息，进一步的验证研究将增加对本文结论的理解。还有建议使用更多的模型用来详细探索床单位环境的污染。进一步改进本文提出的方法或发展其他方法将是评估流行病模型的一个重要课题。
参考文献
Pham TM, Kretzschmar M, Bertrand X, Bootsma M, Consortium C-M. Tracking Pseudomonas aeruginosa transmissions due to environmental contamination after discharge in ICUs using mathematical models. PLoS Comput Biol. Aug 2019;15(8):e1006697.
发表于 2021-9-26 06:19
