撰写：狄佳（常州市第一人民医院）
引言
最近印度毛霉菌病前所未有的激增引起了全世界的关注，关于全球范围尤其是低收入和中等收入国家内出现新冠肺炎相关毛霉菌病的报道也越来越多。毛霉菌病的统计数据已超过28252例。然而，对该疾病的感染管理、诊断和治疗仍存在误解。
因此，欧洲医学真菌学联合会(ECMM)和国际人类和动物真菌学学会(ISHAM)发布了这篇全面的总结以帮助临床医生管理这种感染。不受控制的糖尿病和不适当的皮质类固醇使用是毛霉菌病激增的主要诱发因素，其次，室内和室外环境中存在的大量真菌孢子、新冠肺炎患者的免疫抑制状态及免疫疗法都是可能的因素。此外，高血糖状态会导致高铁蛋白血症和内皮细胞中葡萄糖调节蛋白(GRP- 78)表达增加，也可能有助于毛霉菌进入组织。
毛霉菌病最常见表现为鼻-眶-脑毛霉菌病，其次是肺毛霉菌病。疾病的早期发现和早期诊断非常重要，控制血糖、减少皮质类固醇使用、彻底外科清创和抗真菌治疗等则是标准的管控措施。由于新冠流行期间两性霉素B制剂的供应量有限，本文也讨论了替代疗法。
临床怀疑毛霉菌病的时机
疫情期间近90%的病例表现为ROCM病，不到10%的病例表现为肺部或播散性疾病。皮肤毛霉菌病很少在SARSCoV-2感染患者中报告。病例的早期诊断有助于及时治疗，进而降低这种感染的死亡率或发病率。毛霉菌病在新型冠状病毒急性感染期、住院康复阶段或出院阶段都可能发生，在任何接受皮质类固醇治疗的新型冠状病毒感染未受控制的糖尿病患者中出现以下特征，均应怀疑毛霉菌病，临床诊断时需要考虑的一些要点如下。
鼻-眶-脑毛霉菌病(ROCM)
ROCM的早期预警信号包括面部疼痛、鼻塞或充血、伴或不伴局部压痛或疼痛的血性/棕色/黑色分泌物，这可能与发烧、恶心和头痛有关。在病程后期，经常会发现鼻腔溃疡或结痂变黑。此外，患者在累及上颌骨、额骨或筛窦的过程中可能会出现面部麻木或水肿。腭部受累可表现为上腭部溃疡，导致暗坏死区(图2A)，也可能表现为牙痛和/或上颌牙齿松动和下颌运动受限，侵犯眼眶后，患者最初可能出现视力模糊或复视、眼眶疼痛、感觉异常或眼球突出(图2B)，也有报道表现为没有疼痛的眶尖综合征。焦痂可能出现在鼻中隔、上颚、眼睑、面部或眼眶区域，脑神经麻痹也很常见。随着大脑的侵犯，患者可能出现脑水肿的特征，如昏迷，血管侵犯可能导致脑梗塞，另外常见的还有失明后海绵窦血栓形成。
肺毛霉菌病
孤立性肺毛霉菌病很难诊断，需要影像学检查，因为一些症状可能与新冠肺炎和侵袭性曲霉病的肺部特征重叠，一般会出现发热、咳嗽、咯血、胸痛和胸腔积液。然而，诸如咯血和组织梗塞等是肺毛霉菌病的特征，在中性粒细胞减少患者中经常观察到。
毛霉菌病的诊断
Cornely等人在《ECMM/MSG全球指南》中给出了毛霉菌病诊断的完整细节。对于严重的新冠肺炎病患者，建议进行常规监测，如定期测定血糖水平、铁蛋白水平、动脉血气分析以排除酸中毒、血清电解质失衡，以及筛查血清或尿液酮体。对于毛霉菌病的诊断，应通过检测SARS-CoV-2的RT-PCR或抗原并结合临床、放射、组织病理学或微生物学证据来确认。
影像学：在怀疑ROCM的情况下，患者应该接受影像学检查，如大脑和鼻窦的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。磁共振成像比计算机断层扫描有优势，因为它可以确定真菌侵袭的程度，而计算机断层扫描在识别骨侵蚀方面更好，感染的晚期阶段会有骨侵蚀。ROCM的放射学特征是鼻窦粘膜增厚和混浊、水肿、炎症或脑梗塞(图2C，2D)。
肺毛霉菌病的影像学特征是非特异性的，许多特征与其他真菌性肺炎(如肺曲霉病)重叠。反晕征通常与肺毛霉菌病有关。其他特征包括胸腔积液和多个结节的迹象。肺部CT可能会与新冠肺炎相关阴影混淆，因此在这种情况下，当有厚壁空洞 (需要与新冠肺炎相关肺曲霉病相鉴别)、反晕征、多发性结节和胸腔积液时，应怀疑毛霉菌病 (图3)。
真菌学诊断：可以通过对不同病变的组织进行微生物学和/或组织病理学检查来做出明确的诊断。来自ROCM的鼻样本、支气管肺泡灌洗样本、微型支气管肺泡灌洗、非支气管镜灌洗、肺部毛霉菌病的经支气管活检可提供感染的早期线索。样本首先用氢氧化钾或氢氧化钾氢氧化钙进行检查，显示出特征性的宽无菌或少隔膜菌丝(长6-16米，甚至高达25米)，菌丝折叠后呈现带状外观(图-4A)。尤其在组织病理学检查中，经常可以发现直角分支。这种菌丝的证明以及从内窥镜收集的清创组织/活检或肺部病变的CT引导活检中分离出毛霉菌丝，证实了毛霉菌病的诊断。为了成功分离毛霉菌，组织或活检样本不应被匀浆或研磨，而是应在接种培养基前使用剪刀将其切成小块。均质化破坏了黏液霉菌脆弱的细胞壁，使真菌无法存活，导致培养基上无法生长。在培养物中，可以很容易地鉴别出毛霉菌，因为它们通常呈棉花状生长(图4B)，并且通过组织病理学染色，可以观察到血管侵入和血管闭塞以及血栓、坏死和出血性梗塞。基于聚合酶链反应的分子技术已被证明具有高灵敏度，特别是新鲜组织切片中。市售的试剂盒可用于检测各种临床标本中的毛霉菌DNA。根据显微镜特征(图4C)、聚合酶链反应、测序和基质辅助激光解吸/电离-飞行时间(MALDI-TOF)对毛霉菌进行物种水平的鉴定。虽然没有可用于诊断毛霉菌病的生物标志物，但在高度怀疑肺部侵袭性霉菌感染的患者中，重复阴性半乳甘露聚糖抗原、1，3-D-葡聚糖和曲霉特异性聚合酶链反应结果可能提示肺毛霉菌病。
毛霉菌病治疗方法
在ECMM-MSG全球指南中概述了标准的毛霉菌病治疗方法，类似于非新冠肺炎患者的毛霉菌病管理方法。例如，基于临床、微生物学、组织病理学或放射学特征的毛霉菌病早期诊断是成功治疗的关键。控制或消除潜在的诱发因素，如糖尿病、酮症酸中毒、皮质类固醇摄入、免疫调节剂和任何免疫抑制剂至关重要，有助于防止疾病恶化。侵袭性毛霉菌病是一种医疗紧急情况，应尽早开始使用两性霉素B(优选脂质的制剂)进行一线抗真菌治疗，因为某些患者延迟治疗≥6天则12周时死亡率增加2倍。毛霉菌病的管理是一项团队工作，取决于成员的表现和参与程度。该团队通常由传染病专家、微生物学家、耳鼻喉科医生、普通外科医生、颌面外科医生、重症监护室医生、眼科医生、神经科医生、组织病理学医生、放射科医生和药理学家组成。
手术治疗：早期积极的手术切除和病灶清除是局部控制毛霉菌病的必要条件。在ROCM感染中，通过内窥镜清创术或眼眶切除对外部感染组织(包括骨骼和内部组织)进行彻底清创可提高存活率。复发时重复切除和清创是必要的。在肺毛霉菌病中，切除受影响的肺(如果涉及局部或单叶)可能对患者有益，因为可以防止患者在疾病晚期接受紧急手术以控制出血，从而进一步增加存活的机会。
抗真菌治疗：两性霉素B(脂质的制剂)是毛霉菌病一线治疗的首选药物。在唑类药物中，泊沙康唑和伊曲康唑是有效的，而伊曲康唑显示出体外抗毛霉菌的活性。在所有不同的可注射两性霉素B制剂(脂质体两性霉素B、两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质复合物、两性霉素B胶体分散体)中，强烈建议脂质体两性霉素B在2-3小时内以每天5毫克/千克的剂量在200毫升5%葡萄糖中注射3-6周。目前印度毛霉菌病的流行导致两性霉素B、泊沙康唑或伊沙康唑的可获得量有限，甚至无法获得(在某些地区)，这使得使用替代抗真菌药物势在必行。伊曲康唑通常不推荐用于治疗毛霉菌病，单独使用伊曲康唑或与两性霉素B联合治疗毛霉菌病的病例报道很少。然而，体外抗真菌药物敏感性试验一直表明伊曲康唑对毛霉菌有效，但尚未进行试验来评估其体内效果。最近在印度进行的一项多中心研究表明，伊曲康唑对所有种类的毛霉菌的最小抑制浓度值低于2克/毫升。因此，当两性霉素B、伊曲康唑和泊沙康唑不可用时，可以考虑伊曲康唑治疗，每天三次，每次200毫克，持续3-6周。伊曲康唑混悬液后的静脉注射治疗是优选的制剂。如果只有伊曲康唑胶囊，则应与可乐等酸性饮料一起服用，质子泵抑制剂的同时使用会降低这种药物的吸收。治疗药物监测应在伊曲康唑治疗5天后进行。虽然一些关于铁螯合剂使用的报告显示出对抗真菌治疗的帮助，但证据并不充分。糖尿病患者可考虑使用Deferasirox，但血液恶性肿瘤患者应避免使用。
结论
在中低收入国家尤其是印度，迫切需要注意遏制毛霉菌病流行。最近在印度进行的多中心研究证实，在管理新冠肺炎患者时，适当的血糖控制和适当的类固醇治疗行为至关重要。早期诊断对提高毛霉菌病患者的预后很重要。临床医生在新冠患者出院时，应就毛霉菌病的早期症状和体征向糖尿病患者提供建议。毛霉菌病的全面管理需要准确诊断、称职的外科和医疗团队。政府和制药公司应该共同努力，尽早克服抗真菌药物的不足。在抗真菌药物缺乏期间，临床医生可以根据指南管理患者。这场流行病告诉我们，不应忽视那些真菌疾病；在每个国家，尤其是在真菌感染率高的国家，对实验室人员和临床医生进行真菌感染管理培训是必不可少的。真菌疾病的研究至关重要，尤其是那些影响人口众多的中低收入国家。
文献来源：ECMM/ISHAM recommendations for clinical management of COVID -19 associated mucormycosis in low- and middle-income countries. Doi: 10.1111/MYC.13335
发表于 2021-8-20 11:22
