人和细菌之间的伤害感觉器神经元 争夺战

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人和细菌之间的伤害感觉器神经元
争夺战
201912/20yugogh




人与细菌之间的斗争从未停止，而在宿主屏障防御中起关键中介作用的伤害感受器成了兵家必争之地。
人类的历史是与细菌等病原微生物不断斗争妥协的历程：肺结核这个已有6000多年历史的古老病种，现代医学技术非但没有使其消亡，近几年反而越战越勇，超越艾滋病成为全球死亡率最高的传染病。

为什么肺结核经久不衰？

气道、皮肤及肠道是与外界环境直接接触的粘膜屏障，易发生感染。粘膜屏障受脊髓感觉神经元及自主神经的外周感觉传入神经支配。伤害感受器神经元是外周感觉神经元的一个特殊亚群，对包括热、机械损伤、炎症和化学刺激物等有害刺激发生反应，警告生物体有危险。例如皮肤感染引起明显疼痛而引起我们的重视，吃了受细菌污染的食物很快便会出现严重的胃痛及呕吐症状。气道伤害感受器一旦被激活，就会引起疼痛、咳嗽和支气管收缩等症状。

众所周知，肺结核起病隐袭，胸痛症状也是在病变侵犯胸膜时才会出现。未能早发现、早治疗是肺结核至今仍肆虐贫困国家的原因之一，可能结核菌在对抗伤害感受器产生宿主反应时有自己的绝招。

伤害感受器神经元在宿主屏障抵御外来细菌入侵中的双重角色

伤害感受器的职能：皮肤、气道和消化道屏障由感觉神经和自主神经密集支配，内有大量免疫细胞，可以对有害刺激产生快速而协调的反应。伤害感受器神经元受刺激后马上释放神经递质和神经肽，迅速与免疫细胞产生通讯并促进它们的招募。

本月Cell发表了哈佛医学院Isaac Chiu团队的研究结果，他们用肠道沙门氏菌感染缺乏一种伤害感受器神经元的鼠模型，一天后发现，这种老鼠肠道某个部位的细菌数量几乎是正常老鼠的100倍。

该研究证实：TRPV1+伤害感受器通过释放降钙素基因相关肽（CGRP）对沙门氏菌产生直接作用，调节回肠派尔斑滤泡相关上皮中M细胞的密度，来减少沙门氏菌的侵袭入口。同时，还通过维持节段丝状菌水平来介导对沙门氏菌的抵抗。

由此可见，伤害感受器神经元在宿主防御沙门氏菌攻击中起着关键性的中介作用。

道高一尺，魔高一丈

在与人类长期斗争中，经验丰富的细菌也在不断地实现自我突破与变异！

同样是Isaac Chiu团队去年报道了伤害感受器神经元在坏死性筋膜炎免疫反应中扮演了负面角色：抑制中性粒细胞的聚集及对化脓性链球菌的调理吞噬杀伤作用，促进细菌存活繁殖。

坏死性筋膜炎是一种发病快、死亡率高的软组织感染，化脓性链球菌是其主要致病菌。该研究团队利用分离的人感染化脓性链球菌株建立了化脓性筋膜炎鼠模型，发现化脓性链球菌可以操纵疼痛和神经元免疫反应。

也就是说伤害感受器神经元被化脓性链球菌成功操纵！

被注射化脓性链球菌菌株的小鼠在几分钟后出现疼痛反应，1h内出现机械感觉过敏（对有害刺激的敏感性增加），48h后机械和热敏感性恢复至基线水平。研究人员还发现感染的小鼠足垫感觉神经纤维丢失，而远离病灶区域的神经及背根神经节内的伤害神经感受器胞体并未受到影响。

那么，化脓链球菌感染早期强烈的痛觉过敏是否是由炎症介质或免疫细胞介导的呢？

研究人员发现不同鼠模型在注射化脓性链球菌菌株之后，无论是缺乏炎症介质IL-1β及IL-1R，还是中性粒细胞耗竭和T细胞、B细胞发育障碍，都产生与野生鼠型类似的疼痛反应。

也就是说坏死性筋膜炎早期产生的疼痛与炎症反应无关，是化脓性链球菌直接作用于伤害感受器神经元产生的独立于炎症反应的疼痛。

该研究后面的实验设计又证实了化脓性链球菌是通过分泌链球菌溶血素S直接激活伤害感受器神经元，产生疼痛。随后伤害感受器将CGRP释放到感染的组织中，抑制中性粒细胞的聚集及对化脓性链球菌的调理吞噬杀伤作用，促进细菌存活繁殖。

这大概就好比是双方在长期交战中，一方成功破译了对方的电报密码，然后伪装成对方电报员向其上级发送情报。而该上级未能识别伪装，对前方战情误判，发出了错误指令，导致战争失利。

人菌情未了，持久战仍将继续，知已知彼方能百战不殆，我们也期待双方有更精彩的表现！

[1] Baral P,Umans BD,Li L,et al. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil andγδT cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia.Nat Med,24(4):417-426.

[2] Lai NY,Musser MA,Pinho-Ribeiro FA,et al.Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer's Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense.Cell. 2019 Dec 3. pii: S0092-8674(19)31270-X. doi: 10.1016/j.cell.2019.11.014.

小白天使

宿主屏障防御中起关键中介作用的伤害感受器成了兵家必争之地，新的知识点。
谢谢老师分享！

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学习了，谢谢老师的分享。