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来自抗感染之港
「白痰轻，绿痰重，吐了黄痰要了命」
白痰，临床上表示呼吸道有轻微的炎症。黄色或绿色的浓痰，表明吐痰人体内有化脓性炎症。不及时看病，真会「要人命」。
今天我们就说一说引起这绿痰的罪魁祸首——铜绿假单胞菌，及其所致下呼吸系统感染和治疗。
一、什么是铜绿假单胞菌？
铜绿假单胞菌（PA）又称绿脓杆菌，是一种革兰氏阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌。可作为正常菌群分布在人体皮肤表面，是医院获得性感染重要的条件致病菌，其特点为易定植、易变异、多耐药 [1]。
下呼吸道感染是临床常见的感染性疾患之一，随着临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，加上大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染呈上升趋势。
二、 现阶段，PA 感染有哪些新特点呢？
目前，PA 院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。结构性肺病变（支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化）患者是 PA 呼吸道感染的高发人群 [1]。
根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018 年）》显示，在我国医院获得性肺炎病原谱中，PA 占 16.9%-22.0%，位列第二。大于等于 65 岁患者是医院获得性肺炎的主要群体，其中 PA 比例高 [2]。
三、PA 所致下呼吸道感染谱中哪些疾病比较常见？
多项流行病学调查显示，支气管扩张最常见，比例高达 70% [3]；其次是医院获得性肺炎，占 21%；慢性阻塞性肺疾病急性加重占 3-10%；社区获得性肺炎则非常少见，在中国社区获得性肺炎中 PA 的分离率仅 1%，总病死率高达 61%。
数据表明，需要入住 ICU、有结构性非病变的社区获得性肺炎中，PA 是不可忽视的致病原 [1]。
四、PA 下呼吸道感染的常见危险因素 [1]
PA 所致的下呼吸道感染患者多存在以下危险因素：
1气管插管或机械通气等导致的皮肤黏膜屏障发生破坏；
2慢性结构性肺病：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等；
3长期住院，尤其是 ICU；
4获得性免疫缺陷综合征、放化疗术后等免疫功能低下；
5抗生素滥用导致菌群失调。
五、【诊断】临床医生注意了！[1]
由于 PA 在呼吸道定植很常见，目前 PA 所致下呼吸道感染的诊断面临一些难题：痰或者经气管吸引标本分离到的 PA 应该如何区别是定植菌还是感染菌？
由于医院获得性肺炎很少血培养 PA 阳性，故判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本。《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》提示，呼吸道分泌物（痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及 BALF 等）PA 培养阳性，必须慎重评估其临床意义。而气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及 BALF 比痰标本更可靠、更有价值。
六、抗生素的应用，指南怎么说？[1]
近年来，由于抗生素的大量使用，细菌耐药性的不断增加，如何合理的使用抗生素是临床关注的重点。
指南中指出，PA 下呼吸道感染的抗生素治疗原则：
选择有抗 PA 活性的抗菌药物，通常需联合治疗；
根据 PK/PD 选择正确的给药剂量和用药方式；
充分的疗程；
消除危险因素；
重视抗感染外的综合治疗。
七、【治疗】临床常用的抗生素有哪些？耐药情况如何？
PA 所致的下呼吸道感染常用药物为：抗 PA 氟喹诺酮类、青霉素和头孢菌素、氨曲南、氨基糖苷类、碳青霉烯类等。
近年来，PA 的耐药率居高不下，PA 的多重耐药菌（MDR-PA）也越来越常见，其对于常见抗菌药物中 3 类或 3 类以上的药物耐药。
我国细菌耐药监测数据（CHINET）显示，PA 对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。PA 对碳青霉烯类的耐药率已接近 30%，高于 2015 年的耐药率。PA 对亚胺培南的耐药率范围为 5.1%-58.6% [4]。
因此，根据分离出的 PA 耐药特性选择合适的抗生素治疗方案是临床治疗的关键。
八、抗生素治疗方案如何「私人定制」？
对于非 MDR-PA 下呼吸道感染且症状较轻者，采用抗生素单药治疗方案。一般可选用以下抗生素：抗 PA β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺类抗生素过敏者可采用氟喹诺酮类等。临床常用的左氧氟沙星、哌拉西林、头孢他啶、美罗培南、环丙沙星、等都可单药抗 PA [1]。
对于 MDR-PA 下呼吸道感染患者，单一药物可能无法达到治疗效果，这时候我们需要采用联合治疗方案。
（1）抗 PA β-内酰胺类+氨基糖苷类；
（2）抗 PA β-内酰胺类+抗 PA 氟喹诺酮类；
（3）抗 PA 氟喹诺酮类+氨基糖苷类
（4）双β-内酰胺类。如临床常用哌拉西林+氨曲南，美罗培南+左氧氟沙星等 [1]。
九、手握 PK/PD 理论，临床合理使用抗生素不用愁！
药代动力学（PK）/药效学（PD）是药理学的核心，基于 PK/PD 而不是单纯依据抗生素耐药与否制定的用药方案，对于提高 PA 导致下呼吸道感染的疗效是更明智、更高效的措施。
PK/PD 时间依赖性抗生素：抗 PA 的青霉素类和头孢菌素类。使用此类药物需日剂量分次给药，以延长药物与 PA 的接触时间，加强杀菌作用。
PK/PD 浓度依赖性抗生素：氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、氨基糖苷类。此类药物单次给药可增加局部抗菌药物浓度，加强杀菌作用，提高临床疗效。
十、 对于 MDR-PA，单药治疗不管用？别担心，还有联合治疗方案！
组合一
左氧氟沙星+美罗培南
国外相关研究数据显示，左氧氟沙星和美罗培南对和肺上皮细胞衬液穿透率分别为 39.3% 和 64.3%。单药使用会产生自身耐药情况，故左氧氟沙星与美罗培南联用具有协同作用，能较好地杀灭细菌 [5]。
组合二
左氧氟沙星+头孢哌酮舒巴坦
研究显示，氟喹诺酮类抗生素在肺泡组织浓度较高，有良好的组织穿透性、抗菌谱广、不良反应少，左氧氟沙星是目前呼吸道感染治疗的首选药物。应用左氧氟沙星联合比阿培南治疗 MDR-PA 致重症肺炎，与左氧氟沙星联合头孢哌酮舒巴坦治疗相比，临床效果更明显 [6,7]。
十一、 别忘记考虑肺组织中的药物浓度和药物经济学
国外对 24 例成人重症社区获得性肺炎且正在接受机械通气的患者进行前瞻性临床对照研究。静脉注射相应剂量的左氧氟沙星，其血浆值浓度中位数和上皮细胞衬液浓度无明显差异。结果显示左氧氟沙星在肺组织中有很好的穿透性 [8]。
另外，从经济上看，四种常用抗生素（左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢唑肟、头孢曲松）进行比较，结果显示左氧氟沙星组明显有效率与总有效率最高，平均费用最低，与其他组比较差异有统计学意义。故左氧氟沙星方案治疗下呼吸道感染值得临床推广应用，具有借鉴性 [9]。
铜绿假单胞菌下呼吸系统感染是常见的感染性疾病，临床诊断时需要注意区分定植菌和致病菌。合理的抗生素治疗方案需根据临床症状、PA 耐药性、各抗生素 PK/PD 特性以及经济学等方面因素综合为患者制定「专属」的治疗方案。
参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会感染学组.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2014,37(1):9-15.
[2]中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(4):255-280.
[3]田欣伦,吴翔,徐凯峰,等.成人支气管扩张患者的病因及临床特点分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(6):576-580.
[4]胡付品,郭燕,朱德妹, 等.2016年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2017,17(5):481-491.
[5]Louie A, Liu W, VanGuilder M et al. Combination treatment with meropenem plus levofloxacin is synergistic against Pseudomonas aeruginosa infection in a murine model of pneumonia[J]. J Infect Dis. 2015 Apr 15;211(8):1326-33.
[6]秦伟.比阿培南联合左氧氟沙星治疗多重耐药铜绿假单胞菌致重症肺炎的疗效评价[J].中国基层医药,2018,25(6):732-737.
[7] Wood MJ. Tissue penetration and clinical efficacy of enoxacin in respiratory tract infections[J]. Clin Pharmacokinet. 1989;16 Suppl 1:38-45.
[8]Nicolau DP, Sutherland C, Winget D et al. Bronchopulmonary pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of levofloxacin 750 mg once daily in adults undergoing treatment for acute exacerbation of chronic bronchitis[J]. Pulm Pharmacol Ther. 2012 Feb;25(1):94-8.
[9] Zhang L, Liu B, Wang C. Pharmaceutical analysis of different antibiotic regimens in the treatment of lower respiratory tract infection[J].Exp Ther Med. 2018 Sep;16(3):2369-2374.
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发表于 2019-6-27 08:07
