【医学资讯】呼吸道病毒感染后继发细菌感染的抗菌药物选择

米娅

    来自：CROTC      关键词：流感病毒；细菌；共感染

    导读继发性细菌性肺炎是流感病毒感染后常见的临床并发症之一，是导致病情加重和病死率升高的关键因素。流感病毒感染后常见的继发感染的细菌类型与社区获得性肺炎常见感染细菌相似，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等。发病机制特征是病毒感染及继发性细菌感染损伤呼吸道气道上皮细胞以及宿主与病原体之间的免疫炎症失调。若患者流感症状高峰后出现下呼吸道感染迹象，应怀疑流感病毒感染后继发细菌性肺炎的可能，根据其临床症状、影像学、实验室结果及流行病学选择适当的抗生素类型，给予个体化治疗方案。
    继发性细菌性肺炎是呼吸道病毒，尤其是流感病毒感染后常见的临床并发症之一。早在1803年，Laennec医生观察到流感流行后肺炎患病率明显上升，因此提出病毒感染易于导致继发细菌性感染[1]。美国一项对以往研究的系统回顾发现，流感住院患者细菌性肺炎的比例为11%~35% [2]。值得注意的是，呼吸道病毒感染后继发细菌性肺炎患者与单纯病毒感染者相比，预后更差，病死率更高，但其预后可以通过早期和适当的抗生素治疗得到改善[3]。在季节性流感或流感大流行时，不仅疫苗、抗病毒药、呼吸机的使用值得重视，抗生素的地位也至关重要。因此，如何选择恰当的抗菌药物治疗病毒感染后继发细菌感染具有重要临床意义。
    流行病学呼吸道病毒，如流感病毒、人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、人偏肺病毒(human metapneumovirus，hMPV)、冠状病毒、腺病毒和麻疹感染都可继发细菌性肺炎[4-5]。在这些病毒中，流感病毒尤为重要，因为毒力因素不断进化，且每年感染的人数非常多，流感继发细菌性肺炎是引起疾病和死亡的重要高危因素。
    1918年西班牙流感大流行时，不到1年就有约四五千万人死亡，Morens等和Brundage等[6-7]对8398例尸检报告回顾及58例死亡病例肺组织重新鉴定，证实95%以上死亡病例存在细菌感染，以肺炎链球菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌最多见。1957—1958年亚洲H2N2大流行期间，严重或致死病例中有50%~70%继发细菌感染，肺组织分离出的细菌中金黄色葡萄球菌占59%，大多数金黄色葡萄球菌导致死亡的患者是年轻人[8-9]。1968年香港流感大流行中，48%的肺炎患者分离出肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌感染占26% [10]。2009年新型甲型流感爆发时，合并细菌感染的患者较前几次减少，占4%~24%，然而在金黄色葡萄球菌分离株中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)占一半以上，成为儿童患者死亡的主要威胁[4，11]。
    临床特征绝大多数病毒感染是自限性的。若患者在流感诱导的发热、干咳、流鼻涕、肌痛、乏力等症状改善后，一般在流感症状高峰后7~10 d内，也可能超过2周，再次出现发热，伴有咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等下呼吸道感染征象，血多形核中性粒细胞升高，降钙素原(PCT)升高时，需考虑肺部继发性细菌感染，胸部影像学可出现肺实变等浸润影，血、痰或肺泡灌洗液标本细菌培养阳性可帮助确诊和后续治疗[3，12-14]。如继发MRSA肺炎，可出现咯血、白细胞下降，影像学可见到肺空洞，迅速进展为脓毒症休克和呼吸衰竭，病死率较高[15]。合并基础疾病的个体、孕妇、婴儿和老年人患流感后细菌性肺炎的风险增加，病情较重[14]。对于患有慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等肺部疾病的患者，流感还可表现为慢性阻塞性肺疾病或哮喘加重或发作[1]。

发病机制
    病毒感染可通过多种途径和方式参与继发性细菌感染，涉及不同的微生物和宿主因素，而且呼吸道病毒感染类型、感染剂量、继发感染的细菌类型均可能影响宿主的免疫应答，相关免疫炎症反应仍需进一步研究。
呼吸道上皮细胞的损伤
    许多研究认为流感病毒介导的肺损伤有助于促进细菌的黏附和侵袭性。病毒复制损伤气道上皮细胞，黏膜纤毛的清除能力下降，促进口鼻咽部位的细菌易位到肺部[12，16-17]。继发细菌性感染的另一个致病机制是流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase，NA)活性可导致细菌附着位点的暴露，气道上皮(包括Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞)重建所需的基底细胞层的缺失，促进了细菌的黏附和侵袭，细菌感染又进一步加重气道上皮损伤[18]。
免疫炎症因素
    病毒介导的固有免疫细胞的功能紊乱，如干扰肺泡巨噬细胞的吞噬、抑制白细胞的招募和自然杀伤(NK)细胞的杀伤能力等增强继发性细菌感染的易感性[19-20]。研究表明，流感病毒感染可使Ⅰ型干扰素和白介素(IL)-10过表达，抑制Th17信号通路，IL-17、IL-22、IL-23分泌减少，NADPH氧化酶依赖性巨噬细胞噬菌清除能力下降[21]。为应对流感病毒感染，宿主产生多种炎症介质，实验证实流感病毒感染时肺组织内肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子明显升高，“细胞因子风暴”(cytokine storm)又进一步损伤肺组织，为继发细菌感染提供侵袭环境[13，18]。

抗菌药物治疗
    由于疫苗的发展和普及，病毒感染后继发细菌感染的病例明显减少。目前抗病毒药和抗生素耐药率正逐步上升，且一旦继发细菌感染，预后可能非常严重。尽管小鼠实验证明奥司他韦联用抗菌药治疗能有效缩短继发于流感的肺炎链球菌肺炎的小鼠治愈时间，减少病死率[22]。但关于呼吸道病毒感染患者是否都需要使用抗生素治疗，目前在这个问题上没有明确的共识。一些专家认为完全排除细菌感染是不可能的，因此建议所有流感患者都应该接受抗生素治疗，但由此造成的抗生索的过度使用不仅加大了其不良反应，更导致了细菌耐药性的产生，可能抵消了所有的短期益处[23]。
    因此，根据临床症状、影像学或实验室结果，流感后若无细菌感染的可能或证据，无需预防性使用抗生素，而高度怀疑或已证实的继发细菌感染者应早期经验性或依据流行病学使用抗生素治疗。与社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的指导方案相一致，选择能覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等较常见继发细菌的抗生素。美国传染病学会(IDSA)及我国中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)推荐二代或三代头孢菌素、β-类酰胺类或呼吸喹诺酮类用于成年肺炎患者[24-25]。怀疑MRSA感染、住在重症监护病房(ICU)的严重呼吸道感染患者或有医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)易感因素时，应早期经验性使用万古霉素或利奈唑胺治疗[3，15]。门诊就诊病情较轻的患者，可选择口服用药。病情严重住院治疗的患者，在留取患者呼吸道标本(如痰、支气管肺泡灌洗液等)后，尽快开始使用经验性抗生素静脉制剂，之后再根据病原学检查结果及临床效果选择敏感的抗生素，患者临床症状稳定后，可由静脉抗生素转为口服抗生素[26]。若微生物培养结果提示无细菌感染，应考虑停止抗生素治疗，防止抗生素滥用。
    由于有些抗生素通过裂解细菌发挥作用，而细菌裂解产物和细菌毒素会加重机体炎症反应。如前述，流感后继发细菌感染的一个重要机制是机体免疫炎症失衡，抗菌治疗应尽可能达到促炎和抗炎的平衡。近年来，一些专家建议使用蛋白合成抑制剂来治疗流感后继发性细菌感染。蛋白合成抑制剂如大环内酯类和林可霉素类，可防止快速的细菌裂解和减少细菌毒素的产生，从而最大限度地减少促炎因子的影响。在流感和肺炎链球菌合并感染的小鼠模型中，与单用氨苄西林或联合克林霉素和阿奇霉素相比，单用蛋白合成抑制剂克林霉素的小鼠生存率更高[27]。尽管缺乏β-内酰胺联合大环内酯与非大环内酯单药治疗相比较的前瞻性随机对照临床研究，但一些专家支持蛋白合成抑制剂的使用，尤其是伴有感染性休克或机械通气危险的患者[28]。
    免疫调节药物如皮质类固醇与抗生素联合使用可改善由β-内酰胺类裂解细菌诱导的严重肺炎小鼠的免疫病理和病死率。然而，在流感期间预防性给予地塞米松会对适应性免疫应答产生负面影响并导致病毒清除率降低[3]。因此，在原发性病毒感染时应避免使用免疫调节剂，而最好是选择性用于伴有严重炎症反应的重症感染，且在感染性休克纠正后及时停药。
总结
    由于呼吸道病毒感染患者的继发性细菌性感染与预后不良和病死率显著增加有关，且早期积极的抗生素治疗，可以显著改善预后。若在季节性流感或流感大流行期间，患者出现严重的下呼吸道感染迹象，应根据流行病学考虑继发细菌病原体，治疗流感病毒的同时经验性治疗继发的细菌感染。由于肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌是流感后继发细菌性肺炎中常见的细菌性病原体，因此应在考虑当地流行病学的同时，选择覆盖这些细菌的个体化治疗方案。

ynosmile

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