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编者按：前一阵，影响因子244.585的“神刊”揭示，肥胖是多种癌症的主要危险因素之一，程度仅次于吸烟。然而现在，两项研究却揭示了肥胖“矛盾”的一面：在助长肿瘤发展、复发和恶化的同时，肥胖或许还有助于 免疫疗法更有效地对抗癌症。 “在多数情况下，大家都认为肥胖是不好的。但是，对于PD-1抗体而言，肥胖却是积极的。”加州大学戴维斯分校的癌症免疫学家William Murphy与同校的肿瘤学家Arta Monjazeb合作，共同完成了这一最新研究，相关成果发表在《Nature Medicine》期刊。 他们深入分析了“肥胖对癌症的影响”，并对“矛盾”现象提出一个可能的解释：肥胖通过上调免疫细胞上的“刹车分子”——PD-1，削弱免疫系统、促进肿瘤生长。但是，PD-1的过度表达会刺激免疫检查点抑制剂响应。 https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5 PD-1 近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，已经成为癌症治疗的“明星药物”。究其原理，要从T细胞说起：T细胞负责侦查、清理受损或者病变的细胞，但是这类细胞有时候会错误地攻击健康细胞，引发自身免疫性疾病，例如红斑狼疮或者多发性硬化症。为了预防这种错误，T细胞表面会表达一种“刹车分子”——PD-1（免疫检查点），负责抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统。 癌细胞很“狡猾”，它们会利用免疫检查点掩饰自己的“坏人身份”——肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1蛋白结合，向免疫系统传递“自己人、别杀我”的信号，从而躲避免疫细胞的侦查和攻击。 基于这一原理，科学家们研发出阻断PD-1/PD-L1结合的抗体，即免疫检查点抑制剂，通过释放T细胞实现抗癌目标。迄今为止，FDA已先后批准六款针对PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种癌症。 奇怪的现象 今年年初，《The Lancet Oncology》期刊发表的一篇题为“with metastatic melanoma treated with targeted therapy,immunotherapy,or chemotherapy:a retrospective,multicohort analysis”的文章揭示：在330名接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者中，较之正常体重（BMI）患者的平均延长寿命（14个月），超重的男性患者的平均寿命延长至27个月。 这一结果“有悖”常理。通常，肥胖会增加癌症风险。小鼠试验也证实，肥胖会加速肿瘤的扩增，损耗免疫细胞。 在最新的研究中，William Murphy团队试图找到原因。他们进一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人体内的T细胞。结果发现，免疫细胞“疲惫不堪”（exhausted）——相比于正常体重下的T细胞，肥胖条件下的T细胞扩增速度减慢，且停止分泌刺激免疫系统帮手的蛋白质。与此同时，它们会表达更高水平的PD-1分子。这意味着，癌症细胞更容易压制免疫细胞，进而不受阻碍的生长。 “肥胖动物的肿瘤生长速度快，因此需要更多的营养物质，最终导致免疫系统更受压制。”William Murphy解释道。 肥胖的“矛盾” 为什么肥胖会引发PD-1表达上调？William Murphy团队发现，这部分原因与瘦素（Leptin）有关。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素。超重的人/动物会表达更多的瘦素，进而给大脑传递“吃东西”的信号。在最新的研究中，科学家们发现，这一激素同时也是刺激PD-1表达的因素之一。他们推测：瘦素会触发T细胞上调PD-1蛋白表达的信号通路。 PD-1过度表达会带来矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1过表达会导致T细胞异常响应PD-1抑制剂，一旦药物释放“刹车”，免疫细胞会攻击癌症。 这意味着，肥胖对于癌症有一个“意想不到”的好处。“总的来说，肥胖很有可能是一个用于响应免疫检查点抑制剂的重要生物标志物。”Arta Monjazeb教授强调道，“我们不提倡将肥胖作为改善癌症患者预后的指标。但是，最新研究揭示，肥胖引发免疫抑制、促进肿瘤生长的机制似乎可以通过免疫检查点抑制剂成功逆转。” 肥胖与免疫细胞：好与坏 https://doi.org/10.1038/s41590-018-0251-7 同一天，来自哈佛大学的免疫学家Lydia Lynch和团队在《Nature Immunology》期刊发文，揭示了肥胖影响免疫系统攻击肿瘤的另一种方式：阻止自然杀伤细胞。他们首次发现，多余的脂肪组织会“堵塞”自然杀伤细胞，进而导致免疫细胞无法识别、攻击肿瘤细胞。 这是肥胖“坏”的一面。这两篇研究提醒我们：在某些情况下，肥胖是不好的；但是在特定的情况下，它又是有益的。所以，医生选择药物时，可能需要考虑更多的因素，包括体重、年龄、性别…… 下一步，William Murphy团队计划弄清楚：给正常体重的患癌小鼠喂食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模拟肥胖的效果，从而提高它们对PD-1抑制剂的响应率？ 但是，犹他大学的肿瘤免疫学家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒说，这一策略很有可能会产生有害的影响。“需要一个很谨慎的平衡。”她表示道，关于体重对于癌症免疫治疗的影响，现在下结论还为时尚早。 参考资料： In a paradox,obesity is a‘net positive’for cutting-edge anticancer drugs Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer Scientists shine new light on link between obesity and cancer Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses 文章来源：生物探索 作者：Flora
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发表于 2018-12-6 21:03
