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氯化合物之最新发展趋势─NaDCC在消毒剂的定位 郭秀娥1 石娟娟2 杨曼华3 1屏东基督教医院 2慈惠医护管理专校 3阳明大学护理学院 在医疗机构领域，用氯(chlorine products)来消毒医疗物品及环境是普遍性的概念。然而，很少国内文献深入探讨氯化合物的特性、种类、使用规范等，并且在国内的文献中，更缺乏国外常见的消毒剂(如NaDCC)之相关资料。本文摘录氯化合物(如NaOCl, NaDCC)的基本化学特性，并回顾近年来国内外相关文献，以探讨这些氯化合物消毒剂的安全性、杀菌效力及废弃物处理等应注意事项。在本文回顾许多NaDCC领域的研究报告，包括NaDCC在有机溶液内的稳定性及它对人体及环境毒性的报告。在未来，我们期望能进一步实验比较NaDCC及NaOCl使用弹性范围(Flexible coverage)、接受性(acceptability)、影响性(affordability)、以及NaDCC取代NaOCl成为消毒剂等相关研究。 前 言 在医疗院所内，控制传染性的微生物是很重要的事。为了达到控制标准，灭菌剂及消毒剂就成为重要的工具。这些化学药剂往往含有毒性，医疗专业人员必须掌握灭菌剂及消毒剂特性，使用完这些化学药剂后，适当的进行废弃物处理。本文介绍院内常见的消毒剂--氯化合物之最新发展趋势，包括其化学特性、使用方法、适用范围、取代物及未来发展方向，提供医疗专业人员进行医疗器材灭菌及环境消毒之参考。 背景分析 (一)氯化合物(chlorine products)简介 在医疗机构领域，用氯来消毒医疗物品及环境，已经有300年的成功经验。早在18世纪即有文献记载，医院中将氯气(chlorine gas)以熏烟消毒法处理医疗物品及环境。到了19世纪中期及末期，氯成为卓越的医疗性消毒剂。直到这世纪，人们持续且广泛的运用氯，常见的氯如下： ※次氯酸水溶液(sodium hypochlorite; 漂白水) 劳工安全卫生研究所(IOSH)报告指出，漂白粉是常用消毒剂。主要成分为次氯酸化合物，其杀菌作用决定于次氯酸钠中含的「有效氯的量」。由于其性质不稳定，使用时应进行测定，一般以有效氯含量>25%为标准，少于25%则不能使用。次氯酸化合物有乳剂、澄清液、粉剂三种剂型。次氯酸水溶液不适宜对衣服、纺织品、金属品和家具进行消毒[1]。2005年，卫生署疾病管制局感染管制小组业务手册指出：次氯酸水溶液常用 的浓度为5.25%-6%，1,000ppm以上(约1:50)属于高程度消毒剂，100ppm(约1:500)为低程度消毒剂 。因其有腐蚀作用，不适用于次重要医疗物品的消毒。虽对肝炎病毒有效，但不可用于内视镜之消毒。稀释 溶液不稳定，须在使用前才泡制[2]。 综合国内规范，次氯酸水溶液的浓度在0.01%-0.02%(100ppm-200ppm)之间，可作为低程度消毒剂；浓度在0.5%(5,000ppm)为高程度消毒剂，可杀死结核杆菌和无套膜的肝炎病毒。 ※NaDCC消毒锭(Sodium dichloroisocyanurate; NaDCC tablets) Sodium dichloroisocyanurate(Na-DCC)是二氯三秦三酮酸(dichloroisocyanuric acid)的 钠盐形式，化学式为[1,3-dichloro-1,3,5-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione] [3]。将NaDCC消毒锭加入水中，它能释出「自由」的有效氯(av. Cl2)直接可以使用。NaDCC不是「次氯酸盐(hypochlorite)」，它的化学式及溶液内的有效结构与「次氯酸盐」的表现形式非常不同。化学特性如下： NaDCC消毒锭及次氯酸化合物(漂白水)做成的消毒溶液，皆靠着释出有效氯(free available chlorine; FAC)，并且以HOCl(hypochlorous acid)的形式存在 (化学程序如 图一)。 FAC能有效杀死广泛的细菌、霉菌及病毒[4]。虽然 NaOCl 及NaDCC 都依赖活化的 HOCl，这两种化合物的表现方式却有很大的不同。NaDCC不像NaOCl释出所有的氯(chlorine)当作FAC，它只释出大约50%的氯当作FAC。以chlorinated isocyanurates的形式「贮藏氯」(reservoir chlorine)创造持续的平衡[5]。当水中有许多杂质或具多变的有机物质，这「贮藏」FAC的效能，增加杀菌持续力。所以NaDCC在有机溶液内的杀菌力超越NaOCl[6]。 在 稳定度方面，pH升高会破坏氯的杀菌力，因为HOCl的解离(HOC1←→H++OC1-.)。(Hurst, 2001)。在pH7的情况下，有78%的氯存在具活性的HOCl中，当pH值升高为8时，氯降到26%。NaDCC能持续释出有意义的HOCl，允许HOCl在较宽广的pH范围发生影响 [7]。开瓶后的NaOCl只能保存6个月，而NaDCC锭剂可存放5年之久。NaDCC锭剂的稳定性及保存氯的活性力优于NaOCl，亦超越其它产氯(free chlorine)的化合物。依据重要的人体实验证实，氯杀菌作用机转在NaDCC、NaOCl及其它产氯的来源 物，其杀菌作用皆都相同 [7,8,]。因此，杀菌力的优劣取决于有效氯释出的总量及稳定性。NaDCC溶液与次氯酸水溶液释出有效氯的杀菌实验说明如 表一。 透过这个实验可以得知，在相同浓度的NaDCC溶液与漂白水(125mg/L)，NaDCC的杀菌力几乎为次氯酸水溶液的二倍[5]。 (二)氯化合物的使用规范 ※国内氯化合物使用规范 卫生署疾病管制局感染管制小组指出：临床使用的消毒剂可分为高程度消毒剂(high-level disinfectants)、中程度消毒剂(intermediate-level disinfectants)及低程度的消毒剂(low-level disinfectants)。高程度消毒剂可用于杀灭非芽胞的微生物，即可杀死细菌的繁殖体、结核菌、霉菌及病毒。以3.4% glutaraldehyde(戊乙醛)高程度消毒剂为例，在25℃的环境下，一般消毒时间至少20分钟[9]。次氯酸水溶液>1,000ppm为常见高程度消毒剂之一，一般消毒时间至少20分钟[2]。较低浓度的次氯酸水溶液，一般浓度为100ppm是低程度的消毒剂，可用杀死细菌的繁殖体、部分霉菌以及亲脂性病毒。一般消毒时间为10分钟 [2]。 近年国内外统计资料显示，接受血液透析病患有增加的趋势，且血液透析病患易成为感染的高危险族群。血液透析单位必须订立感染管制流程及措施，因应感染异常事件发生。在「环境管理」部分，血液透析室所产生的感染性废弃物，除了遵循环境保护署的「事业废弃物储存清除处理方法」办理外，平日环境的清洁及消毒，是阻止血液透析机构内产生病菌感染或移生的最好方法。台湾肾脏医学会「95年度血液透析及腹膜透析评量作业说明」建议，每天至少一次以0.05%次氯酸水溶液(500ppm)或清洁剂擦拭地板、护理站桌面、备药室或治疗室桌面、电话、床旁桌及门把… 等。每天至少一次以0.05%次氯酸水溶液擦拭病床及病人单位。环境若遭受血液、体液、引流液污染时，0.5%次氯酸水溶液擦拭。污物间、厕所应每日以0.05%次氯酸水溶液进行清洁及消毒。对于高危险性或多重抗药性菌种感染(如：MRSA、VRE等)之病患进行血液透析后，应以0.05%次氯酸水溶液(500ppm)擦拭病床周围及血液透析机器，以避免交互感染或菌种移生。B型、C型肝炎、HIV感染个案、AIDS疑似或确定感染者进行血液透析，透析结束后应立即以0.05%次氯酸水溶液擦拭病床及病人单位。透析设备管理规定每日最后一班结束血液透析，应该进行透析机器的消毒，醋酸以及化学消毒步骤如下[10]。 以处理水(RO水)润湿冲洗5分钟→吸取以Actril原液200-250mL(去结晶)→浸泡10分钟→以处理水(RO水)冲洗10分钟→吸6%次氯酸水溶液200-250mL浸泡10分钟→以处理水(RO水)冲洗20分钟 ※国外氯化合物使用规范 国外文 献指出，氯的使用 历史 长久，它的使用范 围是 广泛的，使用指 导是可信的[11,12,13,14,15]如 表二。 在中度及低度危险区域的消毒或/及清洁存在多种的不同的规定，重要的是要以遵守感染控制规定，保持这些区域的清洁。注：次氯酸水溶液单位换算ppm=百万分之一，500mg/L有效氯=500ppm有效氯=0.05%有效氯。 (三)氯化合物的毒性及废弃物处理规范 ※次氯酸水溶液；漂白水) 使用次氯酸水溶液注意事项如下：进行消毒工作时，应注意保持空气流通。工作时应戴口罩及手套，尽量避免用手直接接触次氯酸水溶液；搅拌时，应使用搅拌器勿用手。次氯酸水溶液、漂白粉避免与酸性溶液混合，以免产生氯气等毒性气体。次氯酸水溶液若不小心溅到眼睛应马上用清水冲洗，并立即送医。执行消毒工作时，避免触摸眼睛、口及鼻等部位并严禁取下相关防护设备[16]。劳工安全卫生研究所(2003)建议漂白粉不 适宜对衣服、纺织品、金属品和家具进行消毒。亦不可大量倒入化粪池，会影响化粪池效果 [17]。 次氯酸水溶液经稀释后具不稳定性、腐蚀性(强硷)及残留性，使得医疗专业人员很难精准掌握次氯酸水溶液的消毒效力，并且高浓度次氯酸水溶液易造成医疗物品受腐蚀，而氯残留将造成环境污染等问题，以上 都是医疗院所在使用时应考虑的重要面向。 NaDCC消毒锭 (Sodium dichloroisocyanurate; NaDCC tablets) 研究报告指出NaDCC成分及其代谢物，可快速的被微生物分解，并且无环境的毒性[18,19,20,21]关于「活性成份二氯异氢尿酸钠」的分解作用，Sldick等人表示，在有机物质的存在下，二氯异氢尿酸钠可快速释放出氯气，并转变成氰尿酸纳盐。因此，氰尿酸纳盐成了最可能造成环境污染的分子。尿酸纳盐在不同的自然环境下，可快速的被微生物分解，特别是在低溶氧或零溶氧的情况分解更快速。这些自然环境包括：厌氧状态下的活性软泥、污水、固体、泥流、河水等，或一般含氧的活性污泥系统(一般为低溶氧为1-3 ppm的环境 )。氰尿酸纳盐的分解亦可在含有3.5%的氯化钠溶液中进行。因此，在家庭排放的废水中，有非常多的机会可让氰尿酸进行分解。整个分解反应其实是水解反应，二氧化碳和氨是最初的分解产物。由于净反应并未发生氧化反应，因此氰尿酸在生物分解过程中，并无微生物的氧气需求，此分解的过程在低溶氧的环境下，例如厌氧状况下的污水中，于72小时内几乎可完全分解(达95-98%)。在土壤或污泥中，自第8-21天的分解效果通常可达20-100%。 由波兰农业微生物研究所的研究报告[20]指出，氰尿酸对研究中检测的土壤微生物并无毒性，甚至观察到氰尿酸可刺激黑钙土中的固氮菌生长。研究中也观察到一些分离出来的真菌可将氰尿酸的环状键结打开。利用氮15标定的氰尿酸追踪法，发现微小曲菌(Aspergillus minutes)可自氰尿酸中取得氮原子，而伪菌属(Pseudogymnoascus spp.)则把氰尿酸与自己的蛋白质结合。真菌生物基质中，可检测到大约70-90%来自于氰尿酸的氮15。Cook, Beilstein, Grossenbacher与 Hutter (1985) 等学者研究显示，土壤中的氰尿酸可被假单孢菌属分解(Pseudomonas spp.)，其分解反应能在有氧或无氧的环境下进行，并推测可能是经由水解反应作用，产生二氧化碳和氨。最后在Buckley的研究(1996)中显示，在酪农业，对动物的乳腺炎治疗过程里，以局部涂抹二氯异氢尿酸钠，并不会使酪农场的排流物或洗涤废水中监测到二氯异氢尿酸钠残留物的存在。由以上的研究资料可作整体的结论，使用「二氯异氢尿酸钠」并不会残留而造成环境污染问题。 (四)结论及未来研究方向 在 国内， 无论是「疾病管制局」或是「 医学中心」明 订采用次氯酸水溶液消毒 医疗物品及 环境， 对NaDCC消毒剂使用建议事项却付之阙如。笔者们翻阅国内文献及「感染管制政策」资料，也未有文献讨论NaDCC之化学特性及使用方法。然而这20几年来，欧美各国已经将NaDCC广泛的运用在各种领域，游泳池水及工业用冷水的消毒，NaDCC也是常见的杀菌剂，用于医疗器材的清洁及卫生处理，包含内视镜、奶瓶、隐形眼镜等[5]。Medentech公司所生产的NaDCC(Jentabs; Aquatabs;Klorsept)已成为环保人士或国际医疗人道救援组织(MSF,Medecins Sans Frontieres)指定使用的消毒剂。NaDCC较次氯酸水溶液表现优良有三大理由：1.NaDCC在有机溶液(体液、尿液、血液等)中具稳定的杀菌力2.无刺激味道，不刺激皮肤，不残留3.大量使用时不会影响生态环境。两者之效益评比呈现如 表三。 依据 欧美各 国研究 报告，NaDCC的化学特性超越次氯酸水溶液的优势。希望本文能产生抛专引玉的效果，让国内医疗主管机关及医疗机构之专业人员进一步认识氯化合物的化学特性及相关研究，进而进行相关讨论。也期待医疗专业人员，在未来更进一步进行相关研究，例如：NaDCC取代次氯酸水溶液于透析机器消毒的安全性探讨，或是NaDCC取代次氯酸水溶液成为消毒剂的成本效果(cost-effectivenessanalysis) 分析等，更多优秀的研究报告发表，以提供国内医疗主管机关及医疗机构之决策参考，让医疗专业人员有效的掌握灭菌剂及消毒剂特性，有效达到感染控制标准，减少社会成本的支出。 目前所知S. maltophilia对抗微生物药剂的抗药性，已知可能有下列机转： 1.产生β-lactamase对β-lactam类抗生素抗药性
S. maltophilia能制造两种可诱导产生 (inducible)的β-lactamases：L1 β-lactamase 和 L2 β-lactamase。 L1 β-lactamase是个锌依赖型 (Zn2+-dependent) 酵素，可水解penicillins， cephalosporins 和 carbapenems，但不能水解monobactams，且不会被clavulanic acid所抑制。 L2 β-lactamase是种cephalosporinase (serine β-lactamase)，可水解 aztreonam，可被clavulanic acid完全抑制，或是被其它β-lactamase inhibtors所部分抑制 [5]。 2. .排出(efflux)药物造成抗药性 排出帮浦(efflux pump)系统是在革兰氏阴性杆菌上所特有的蛋白质系 统。该蛋白质系统存在于细菌的外膜(outer membrane)上，组成成分包括 了膜融合蛋白质(membrane fusion protein)，依赖能量的运送子 (energy-dependent transporter) 和外膜蛋白质 (outer membrane protein [OMP]) 等三种蛋白质。其作用机转是将由外膜进入细菌体内的抗生素排出， 以避免抗生素对细菌造成不利的影响。S. maltophilia 所分离出的 排出帮浦 系统，称之为SmeDEF，这个作用机转可导致细菌具多重抗药性 [6]。 3.对aminoglycoside之抗药性 细菌藉由产生O-nucleotidyltransferase, O-phosphotransferase 和 N-acetyltransferase等这类的酵素，对aminoglycoside的分子结构做酵素 性修饰 (enzymatic modification)。Aminoglycoside的分子结构一旦改变， 其抗菌活性就减弱，甚至消失殆尽，细菌于焉对其产生抗药性[7,8]。某些 靶的蛋白质(target proteins)的改变，如16S rRNA methylation或ribosomal mutation，也可影响aminoglycoside 对S. maltophilia 的活性 [9]。 4. TMP-SMZ的抗药性 可能是牵涉到integron，transposon或plasmid媒介之抗药性基因在不同细 菌之间 (inter-species和intra-species) 转移(如sul基因)，造成细菌对 TMP-SMZ的敏感性降低，而且这种现象已经在全球发现 [10]。 5. 生物膜(biofilm)的形成 严格来说，生物膜并不算是细菌本身所产生的抗药性机转，不过生物膜的形 成却可大大降低细菌对抗生素的敏感性。S. maltophilia 可快速地黏附在 带负电的人工物体表面，如中央静脉导管、导尿管、人工心脏瓣膜等。生物 膜厚度与时俱增。厚厚的生物膜能降低抗微生物药剂穿透入内，故增加细菌 存活的机会 [11]。 张等报告自1995至1996年台湾大学附设医院59株S. maltophilia 临床分离株的抗药性，其MIC 90如下：cefazolin， cefuroxime，及ceftriaxone皆为~90失256~90子g/mL； ceftazidime及cefpirome为128~90子g/mL。cefepime及 aztreonam为64~90子g/mL；imipenem和meropenem皆为256~90子g/mL， 只有 ciprofloxacin为8~90子g/mL[12]。 盛等报告自1998至1999年台湾大学附设医院的60株S. maltophilia临床菌株的抗药性，其MIC 90结果如下：moxifloxacin 为1~90子g/mL，trov-afloxacin 为4~90子g/mL，ciprofloxacin为8~90子g/mL，ceftazidime为128~90子g/mL， cefepime为64~90子g/mL，flomoxef为~90失256~90子g/mL，imipenem和meropenem皆为~90失256~90子g/mL [13]。 薛等报告自2000年3月到同年6月在台湾5家医学中心加护病房共收集 99株S. maltophilia的抗药性，其MIC 90 结果如下：ampicillin-sulbactam, ticarcillin-clavulanate, piperacill-in-tazobactam, ceftazidime, cefpiro-me, flomoxef, aztreonam, gentamicin, amikacin等抗生素都大于128~90子g/mL；cefepime为64~90子g/mL。imip-enem, meropenem及TMP-SMZ结果为大于 32~90子g/mL (该研究中imipenem， meropenem及TMP-SMZ的最高调配浓度为 32~90子g/mL)；ciprofloxacin为8~90子g/mL、moxifloxacin为2~90子g/mL、 gemifloxacin 及levofloxacin皆为4~90子g/mL。如TMP-SMZ之MIC90 定在>32~90子g/mL，约有99%之 S. maltophilia临床分离株是属于抗药性 [14]。 参考文献 1.劳工安全卫生研究所: 化学性消毒药物。
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发表于 2018-7-5 13:56
