2016世界肝炎日：肝炎12突破性研究进展

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2016世界肝炎日：肝炎突破性研究进展一览
来源：生物谷 2016-07-27 23:03


7月28日是已故诺贝尔奖得主巴鲁克-布隆伯格的诞辰日，为纪念这位乙肝病毒发现者，世界卫生组织2010年5月决定，从2011年开始将每年的世界肝炎日从5月19日变更为7月28日。2016年世界肝炎日的主题是"爱肝护肝 享受健康"。

肝脏是与人体代谢功能有关的一个重要器官，在机体中扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质合成等多种重要角色。常见肝脏疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等，这些疾病也是最常见的对人类危害性极大的疾病。

据世卫组织最新数据显示，病毒性肝炎每年造成140万例死亡，病毒性肝炎携带者目前约为5亿人，全球共有20亿人感染肝炎病毒，每年约有100万人因此而死亡。我国法定传染病系统每年报告超过130万例病毒性肝炎病例，占报告总病例数的三分之一。病毒性肝炎位居传染病发病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我国每年因乙肝所致直接经济损失至少5000亿元。

本文中小编就盘点了近年来肝炎研究的最新进展，与各位一起学习！



【1】Cancer Cell：肝脏“保护神” 让慢性肝炎和肝癌快走开

doi：10.1016/j.ccell.2015.10.001

在最近发表在国际学术期刊Cance Cell上的一篇文章中，来自德国的科学家对细胞凋亡如何参与脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生进行了深入研究。

在这项研究中，研究人员发现RIPK1能够通过一种RIPK3非依赖性机制介导肝实质细胞凋亡，这会进一步触发慢性肝炎和肝细胞癌（HCC）的发生。研究发现RIPK1的这一作用依赖于它的激酶活性，同时还会受到NEMO分子参与的NF-kB依赖性途径和NF-kB非依赖性途径的共同调控。之前许多研究只证明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接参与肝脏稳态维持以及肝脏疾病发生未有研究。

有研究表明肝脏实质细胞中缺失NEMO分子的小鼠会自发形成慢性肝炎以及HCC，因此推测NF-kB可能在肝脏疾病以及癌症发生中发挥抑制作用。为了对这一观点进行进一步验证，研究人员首先在肝实质细胞中特异性消除RelA， c-Rel和RelB以实现对NF-kB的完全抑制，结果并没有引起自发性HCC，这与NEMO敲除小鼠的表型并不吻合。随后研究人员在NEMO特异性敲除小鼠中组成型激活NF-kB，小鼠的肝脏得到了保护，没有发生肝脏细胞损伤和HCC。这就表明NEMO并非通过单一途径实现对小鼠肝脏的保护。

【2】PLoS Pathogens：新进展，TGFβ抑制乙型肝炎病毒复制

DOI：10.1371/journal.ppat.1004780

近日，国际学术期刊plos pathogens在线发表了日本科学家的一项最新研究进展，他们发现在TGFβ对乙型肝炎病毒（HBV）复制的抑制过程依赖于活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）的表达，AID能够显著抑制HBV转录和病毒DNA合成，最终导致对病毒复制的抑制。

乙型肝炎病毒（HBV）是导致肝细胞癌发生的一个重要诱发因素。最近一些研究发现APOBEC脱氨酶家族成员能够通过抑制病毒复制（如HBV和HIV）发挥抗病毒功能。有研究证明APOBEC3G能够通过促进病毒新合成DNA高突变或抑制逆转录过程抑制病毒复制。另一项研究发现AID也具有限制病毒复制的功能，但其中的机制仍不清楚。



【3】PNAS：肠道群菌或决定乙型肝炎急慢发作

doi：10.1073/pnas.1424775112

成人获得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自发清除；而> 90%新生儿和1-5岁儿童约30%感染肝炎病毒后却无法清除，并发展成慢性感染。近日台湾大学的一群学者们解释肠道菌群或与这种年龄相关的肝炎发作有一定关系。这篇研究发表在最新一期的PNAS上。

研究人员发现成年小鼠都表现出清除病毒的能力，而年轻小鼠却没有。12周大的成年小鼠感染HBV后，5周后病毒清除。而年轻的小鼠感染26周后，仍然有病毒。

研究人员想检测肠道菌群的组成是否与HBV感染有相关性。他们对一部分成年小鼠使用抗生素治疗。其他成年和年轻小鼠都未使用抗生素治疗。一般情况下小鼠在6到8周之间肠道菌群出现实质性的变化，9周后趋于稳定。抗生素治疗的小鼠，治疗过程中几乎检测不到肠道菌群直到治疗结束后4天。值得注意的是，治疗结束4周后，肠道微生物依然没有回到类似于未治疗的成年小鼠的水平。

【4】J Exper Med：揭示辅助T细胞抵御甲肝病毒感染的功能

doi：10.1084/jem.20111906

辅助细胞通常被认为仅仅可以协助杀伤白细胞来进行保护机体的作用，但是近日刊登在国际杂志Journal of Experimental Medical上的一篇研究报告指出，辅助细胞或许是抵御甲型肝炎感染的“排头兵”。甲肝是一种由甲肝病毒引发的高度传染的肝病，尽管有有效的疫苗，可以每年世界上有上百万人都会感染甲肝病毒。

不像丙肝病毒，甲肝病毒不会建立持续性感染时期，然而在疾病预后还会有20%的病人甲肝疾病复发。研究者揭示，熟知的CD8+杀伤性T细胞在控制丙肝病毒和乙肝病毒感染上发挥着重要作用，这些T细胞可以通过杀灭被感染的肝脏细胞来发挥作用。虽然杀伤过程有损肝脏，可是对于遏制病毒增殖以及疾病的有效治疗却十分重要。

20年前的一项研究指出，杀伤性T细胞同样可以控制甲肝病毒的感染，然而Walker教授通过研究急性甲肝病毒感染的时候观察到了一种非常不同的免疫效应样式。他发现在有效地杀伤性T细胞产生之前感染可以被很好的控制，甲肝病毒的生长可以变成被CD4+辅助细胞来控制，辅助细胞是协助T细胞发挥免疫效应的一种细胞。在两个被甲肝病毒感染的动物机体中，辅助T细胞可以分泌很多银子来抑制病毒生长，当然在这个过程中也会促使肝脏发炎损伤。



【5】中国科学家发现新的抗乙肝病毒基因

doi：10.1038/ncomms11664

解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所周钢桥研究员团队牵头联合国内多家科研机构，从遗传学、病毒学、功能和分子机制等多个角度，首次发现一种“整合因子复合体”基因INTS10可激活人体先天性免疫功能，发挥抑制乙肝病毒复制的作用。

这一研究成果揭示了“整合因子复合体”具有此前从未被发现的抑制病原微生物感染的新作用，为其研究开辟了新的方向。同时，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子机制，为有效防治提供了理论依据和新的候选生物靶标。这一研究成果日前发表在《自然·通讯》杂志上。

目前中国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者，预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生。为了发现与乙肝病毒慢性感染相关的易感基因或抗性基因，周钢桥科研团队牵头联合广西医科大学、南京医科大学和中山大学等机构的研究人员，汇集了10000余例全基因组分型数据，从中筛选出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的对照个体，系统比较了两组的遗传学差异。

【6】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御！

doi：10.1038/nature17170

乙型肝炎病毒（HBV）的传染性比HIV高100倍。HBV主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。



【7】CGH：药物可阻止孕妇垂直传播乙肝病毒

doi：10.1016/j.cgh.2014.08.043

根据美国胃肠病学会临床实践杂志《临床胃肠病学和肝脏病学》6月刊上刊登的一篇文章称，抗病毒药物替比夫定可预防乙型肝炎病毒(HBV)在围产期的传播。

“如果我们减少乙肝的全球发病情况，我们需要首先解决的是母婴传播，这是乙型肝炎病毒感染的主要途径。”研究作者Yuming Wang表示。他来自中国重庆西南医院传染病研究所。“我们发现替比夫定不仅可切断孕妇垂直传播给婴儿乙肝病毒的途径，而且妇女和婴儿对此药的耐受性良好。”

研究人员对450名乙肝病毒阳性的孕妇（这些孕妇体内有非常高的病毒含量，或者在其血液中有非常明显的乙肝病毒）进行了前瞻性研究，研究时间在怀孕的最后两个或三个月内。研究过程中，在24到32孕周期间有279名妇女接受替比夫定(600毫克每天)，171名女性因不愿意服用抗病毒药物而作为对照。在婴儿出生后6个月后，服用替比夫定的母亲的孩子没有一个被检测为HBV阳性，而对照组中有14.7%的婴儿被检测为HBV阳性。

【8】Gene Therapy：我国科学家利用CRISPR破坏乙肝病毒

doi：10.1038/gt.2015.2

2月5日，来自军事医学科学院放射与辐射医学院研究所、第四军医大学西京医院、日本京都大学和华中农业大学兽医学院等处的研究人员，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》发表一项最新研究成果，题为“Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus”。 在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV抗原（HBsAg）编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和活体动物体内的效果。结果表明，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV复制和表达，可能是HBV感染一种新的治疗策略。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。目前，对乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗方法还是有限的。



【9】Immunity：科学家发现乙肝病毒免疫新机制

doi：10.1016/j.immuni.2014.12.016

乙型肝炎是中国人群中高发的一类传染型疾病，乙肝会导致肝功能障碍，肝硬化以及肝癌的发生。引起乙肝的是一种B型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）。

宿主对外援病原体的入侵具有一系列的抵抗机制。对于病毒来说，其携带的DNA或RNA分子能够被细胞内部的各类感受器分子识别（如病毒5' 磷酸化或双链RNA可以被RIG-I （retinoic acid-inducible gene-I）分子识别），通过下游一系列的信号传递机制，产生大量I型及III型干扰素，起到杀伤病毒的作用。然而，目前对于HBV的免疫机制研究还不是很清楚。之前的研究发现：对于HBV的感染，宿主产生的I型干扰素远不如HCV（丙型肝炎病毒）的感染。最近，日本北海道大学遗传医学研究所的Akinori Takaoka课题组在《immunity》杂志发表了他们对于宿主抵抗HBV感染机制的最近研究成果。

【10】Gut：治疗丙肝新方法

doi：10.1136/gut.2005.076646

一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。

丙肝病毒感染者通常发展成急性丙型肝炎， 感染者通过自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期诊断比较罕见，该病通常可能被忽视直到病人已经出现了一些严重的肝损伤。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一个可能治疗慢性丙肝患者的方案。在12周的治疗过程中持续病毒学应答(SVR)超过95%。

“鉴于治疗期间sofosbuvir和ledipasvir药物的高成本和相关副作用的原因， 对于急性丙型肝炎患者来说我们着手评估是否缩短治疗时间可能是一个有效的选择。”德国汉诺威医学院Katja Deterding说，“我们的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的联合治疗很安全， 患有严重肝脏疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治疗时间似乎并不妨碍药物功效。”Heiner Wedemeyer教授说。



【11】Lancet Infect Dis：全球目前有超过230万艾滋和丙肝的共感染患者

doi：10.1016/S1473-3099(15)00485-5

近日，一项来自布里斯托大学等机构的研究人员发现，目前全球大约有230万HIV感染者同时还是丙肝感染者（HCV），相关研究刊登于The Lancet Infectious Diseases杂志上。其中有超过一半患者（130万左右）都是注射吸毒者，本文研究发现，相比未感染HIV的个体而言，感染HIV的个体发生丙肝感染的可能性是前者的6倍，这就提示卫生组织个改善HIV/HCV共感染者的相应治疗政策。

目前HIV和HCV感染是全球主要的健康问题，全世界大约有370万HIV感染者，同时大约有1.15亿慢性HCV患者，然而此前很少有研究进行HIV/HCV共感染的研究，本文研究或是首次对HIV/HCV共感染进行的相关研究。文章中研究者对783项医学研究进行回顾来对患者HIV/HCV共感染进行有效评估，研究者Philippa Easterbrook说道，本文研究不仅揭示了HIV患者感染HCV风险较高，而且还说明注射吸毒人群中发生着HCV的高度流行，至少在80%以上，因此这就需要扩大常规对HIV患者进行HCV感染的检测，尤其是高风险的个体，同时也应当开发新型高治愈性的HCV疗法。

【12】Science：降解病毒cccDNA或为开发治疗乙肝的靶向疗法提供思路

doi：10.1126/science.1243462

乙型肝炎病毒（HBV）可以通过在宿主细胞核内存储自身的遗传信息从而得以在宿主细胞内长久存在，其遗传信息在宿主中通常不会被降解，这就阻断了许多抗病毒药物消灭病毒，近日，刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中，来自德国慕尼黑理工大学的研究人员报道了一种新型疗法或许可以消灭乙型肝炎病毒。

目前尽管有针对乙肝病毒的疫苗，但是据世界卫生组织消息称每年全球大约有超过2.4亿人感染乙肝病毒，这些感染者面临着肝硬化甚至肝癌的风险，仅在德国就有大约50万人感染乙肝病毒，常用的抗病毒疗法仅能控制病毒，但是并不能完全消除病毒，一旦疗法停止，病人机体中的HBV就会重新激活。

HBV可以持续存活依赖于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，这是一种共价闭合的环状DNA，其通常会在宿主感染细胞中进行大量复制并且储存，cccDNA可以作为病毒自身复制的模板，为病毒提供基因组和赖以生存的蛋白质。文章中研究者就开发出了一种技术可以选择性地攻击并且消除宿主受感染细胞中的病毒遗传信息，在此过程中并不破坏宿主的细胞功能。



【13】Nat Genet：汉族人群乙肝病毒易感基因被解析

doi：10.1038/ng.2809

来自南京医科大学、江苏省疾病预防控制中心、上海交通大学等多家机构的研究人员，通过全基因组关联研究（GWAS）鉴别出了我国汉族人群慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的两个全新易感基因。相关论文于近日刊登在国际顶级专业期刊《自然—遗传学》杂志上。

乙型病毒性肝炎是一种由HBV感染机体后所引起的疾病。我国是乙肝大国，HBsAg携带率达8%—15%，并且慢性HBV感染也是引起肝硬化和肝细胞癌的最主要原因。由于宿主的天然免疫在机体抵抗HBV感染的过程中非常关键，因而除病毒和环境因素外，机体遗传因素即宿主对HBV的遗传易感性在乙型肝炎发病和预后等方面起着尤为重要的作用。

在这项最新研究中，为了鉴别汉族人群中与慢性HBV感染相关的遗传位点，研究人员设计了一种三阶段全基因组关联研究。在发现阶段，他们对951名HBV携带者和937名已自然清除HBV感染的对照个体进行了分析。随后，在第二和第三重复阶段对来自一般人群的一组2248名HBV携带者和3051名对照个体，以及另一组1982名HBV携带者和2622名对照者进行了关联验证。

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常春藤

世界肝炎日，谢谢老师分享相关资料

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