治疗念珠菌病：益生菌可替代传统抗真菌药物吗？

菊天使

念珠菌是一种条件致病菌，可以导致口腔、口咽、食道、和阴道在内的黏膜表面和深部发生念珠菌病。一些特定危险人群，如低体重新生儿、HIV、放疗和化疗、应用抗菌药物和激素、甲状腺功能低下、血液病和糖尿病等更容易诱发局部或全身念珠菌病。

健康人也会发生念珠菌感染，有近一半的正常菌群定植在胃肠道和泌尿道黏膜表面，并有机会成为致病菌，发生黏膜念珠菌病和侵袭性念珠菌病，甚至念珠菌血症。最常见的念珠菌是白念珠菌，还有热带念珠菌，季也蒙念珠菌，克柔念珠菌和光滑念珠菌。

有文献指出，益生菌可以预防和辅助治疗黏膜念珠菌病，并可以减少细菌耐药性和药物不良反应。昆士兰大学的 Matsubara 教授总结了 2000～2015 年相关文献，2016 年以综述形式发表在在 Clinical Infectious Diseases 上。
念珠菌感染
1. 口腔黏膜念珠菌病
口腔念珠菌病临床表现多样，典型的三种包括假膜型，红斑型和增生型。此外还有念珠菌相关损伤性疾病，包括义齿性口腔炎，传染性口唇炎或口角炎，正中菱形舌炎和线形龈红斑。

2. 口腔外和深部念珠菌感染
阴道念珠菌感染（VVC）的发生率仅次于细菌性阴道炎。酵母菌可以通过母亲阴道传播至新生儿口腔，导致新生儿鹅口疮。
几乎所有人都有胃肠道念珠菌定植，正常生理屏障（胃酸环境和正常定植菌群）受到破坏后会促进念珠菌的生长，再通过胃肠黏膜移位入血，继发深部念珠菌病，多见于危重患者。食道是胃肠道真菌感染好发部位，溃疡会促进念珠菌成为机会致病菌，并延长溃疡的病程。

3. 念珠菌病的治疗措施
采用抗真菌药物治疗深部念珠菌病已有几十年的经验，常用的抗真菌药有多烯类（代表药物是制霉菌素和两性霉素 B）和唑类（代表药物为氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑）。但药物不良反应和真菌耐药性限制了这类的药物应用，特别是对于真菌的预防用药。
益生菌
考虑到抗真菌药物的局限性，出现了采用益生菌治疗微生物感染的替代方案。益生菌是指服用足量后能发挥有益作用的一类活菌制剂。乳酸杆菌属和双歧杆菌属，甚至于肠球菌、链球菌和酵母菌在相当长的一段时间内被作为益生菌添加在食品中。

安全的益生菌应是人体来源的，不具备固有的和可传播致抗菌药物耐药的基因。其能耐酸和耐胆汁，充分粘附和定植于细胞上皮，具有免疫功能和抗菌活性。

1. 益生菌的治疗潜力
益生菌可以有效减少不同器官组织的念珠菌感染体征。例如它可以治疗腹泻，特别是减轻儿童患者的乳糖不耐受性和炎性肠病症状。有研究显示，益生菌还可以预防结直肠肿瘤的发生，调节血压和抑制胆固醇水平，并可以与常规治疗联合应用，仅增加极小治疗成本，却提高整体治疗结果。

2. 益生菌可以发挥杀菌作用
乳杆菌属益生菌已经在临床应用几十年，作为治疗口腔、胃肠道和泌尿道细菌和真菌感染的备选生物疗法，还兼有抗呼吸道病毒作用，但益生菌的抗菌作用通常具有菌株特异性，因此应针对特定病原菌进行目标性选择，抗菌作用不能一概而论。
体外研究证据
许多体外研究均显示，联合益生菌可以有效抑制人体多腔道分离念珠菌。提及的益生菌包括唾液链球菌 K12，鼠李糖乳杆菌 GR-1，罗伊氏乳杆菌 RC-14 以及临床分离乳酸杆菌。
采用琼脂扩散法证实，乳酸杆菌可以有效抑制革兰阳性和革兰阴性菌（如变形链球菌和大肠埃希菌）以及念珠菌生长，且白念珠菌比热带念珠菌更敏感。还有研究发现，益生菌产生的过氧化氢可有效对抗念珠菌生长。在这些益生菌中，抑制真菌的作用机制包括抑制菌丝形成，阻止念珠菌的粘附以及增加培养基中的浮游细胞的数量。

诸多体外研究均证实了益生菌对念珠菌属的抗菌效果，但抗菌机制还需要进一步研究证实，特别是通过基因表达和相关技术来探索分子生物学机制的研究。
体内研究证据
1. 口腔
尽管口腔念珠菌感染具有较高的发生率，且发病时间长，很难清除，但评估益生菌抑制口腔念珠菌作用的体内研究较少。这提示益生菌可能是一种有助于对抗口腔念珠菌的辅助手段，并可能用于免疫缺陷人群的预防用药。
老年人是口腔念珠菌病的易感人群，佩戴假牙会使唾液分泌减少，且使得酵母菌粘附于假体表面，当免疫功能相对低下时，念珠菌病容易复发。有研究显示，每天吃加入乳酸菌的奶酪或锭剂会显著降低唾液和生物膜中的酵母菌数量，特别是佩戴假牙的老年人。
但也有研究发现，乳酸菌对不同人群口腔念珠菌定植结果无显著影像，这可能与服用量较小以及研究人群数量较小相关。

2. 泌尿生殖道
应用益生菌治疗和预防 VVC 的研究很多。有两项研究显示，与单独用抗真菌药物相比，联合应用益生菌和抗真菌药（氟康唑）可以有效改善 VVC 症状，包括白带增多，外阴瘙痒，阴道红斑，性交痛和排尿困难。也有研究显示，单独局部应用缓释益生菌制剂也可以减少健康妇女 VVC 的复发率。
但一项对照研究结果得出相反结论，口服和外用益生菌不能预防免疫缺陷人群服用抗生素后的出现的 VVC。结果差异可能与益生菌数量和质量相关，也与服用时间长短相关。

3. 消化道
多项研究评估了益生菌对于免疫缺陷的儿童，特别是低体重的早产儿肠道念珠菌定植的影响。结果认为，不管是否联用抗真菌药物，服用添加益生菌的母乳会显著降低肠道定植念珠菌感染的发生率。此外这些研究还发现益生菌有效降低了脓毒血症的发生率。
口服益生菌还能降低接受广谱抗菌药物治疗的免疫缺陷儿童肠道念珠菌定植，以及减少念珠菌尿的发生。

4. 安全性与风险研究
迄今还没有一项临床研究提及益生菌的不良反应。然而，在作为成熟的治疗药物之前，益生菌在健康人和免疫缺陷人群的安全性、有效性和功能性还需要进一步验证。
结论与展望
临床研究表明，益生菌可以减少人黏膜表面的念珠菌定植，缓解真菌感染症状体征，提高传统抗真菌药物疗效，通过维持黏膜菌群生态平衡发挥念珠菌病的预防和辅助治疗作用。体外研究表明，益生菌通过干预真菌生物膜形成和抑制菌丝分化发挥杀菌作用。

然而，由于临床试验不足，益生菌取代抗真菌药物还为时过早，特别是对于缺少大样本的患者病例对照研究，不仅要确保益生菌制剂有效，还要明确给药剂量和给药方法，药物不良反应和生物药代动力学。对于活菌制剂的研究还应该包括长期用药所产生的耐药性、突变性和耐受性，以及免疫缺陷人群中的少见致病菌。

二进制

需视病家正气〔免疫力水平〕、益生菌为一方，与“客家变地主”的念珠菌为另一方角力产生的结果而定。谢谢！

自由如123

谢谢老师的分享，学习了