术后急性眼内炎抗生素抵抗知多少

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临床综述：术后急性眼内炎抗生素抵抗知多少

尽管术后急性眼内炎（APE）较为少见，但其一旦发生就较为严重，常会带来较重的功能及经济损失。辛辛那提眼科研究所的爱德华教授就 APE 的危险因素、致病菌、抗生素抵抗及其有效预防予以总结概述，并分享于 2014 年 11 月刊 Ophthalmology。
尽管 APE 可发生于青光眼、穿透性角膜移植、玻璃体腔注射、经睫状体平坦部玻璃体切除等术后，但最常见于白内障术后，临床实践中 APE 较少发生。典型的 APE 则为患者结膜或皮肤等外源菌群由于器械污染等原因进入眼内而发生不良事件。患者常于术后 6 周内出现中重度眼痛、视力下降。
APE 最常见的征象为前后房的炎症反应，多数病例可出现积脓，也可出现结膜充血水肿、角膜水肿、切口异常并伴眼睑、眼眶炎症反应等。
APE 意味着严重的损伤及大量花费。尽管予以治疗干预，但患者仍可能出现视力严重下降，尤其是病原菌毒力较强及治疗延迟的患者。出现 APE 也意味着较重的经济负担，经常比无 APE 患者多 1.45 倍，估计最高花费可达 12578 美元，而最高退还患者 3464 美元。
对于 APE 同样是上医医未病——预防，如果预防不成，控制缓解 APE 的下一环节便是迅速识别、诊断、干预。抗生素则是 APE 预防、治疗的基石。但随着细菌抗药增加，如何选择、使用抗生素便成为难题，尽管目前抗生素抵抗对白内障手术 APE 预防、治疗的影响尚不十分明确。不可质疑的是抗生素治疗的主要点应该是预防，而不是炎症发生后的治疗。
流行病学特征
白内障是美国失明病因的首位。目前美国约有 2500 万人存在单眼或双眼白内障，预计到 2050 年罹患人口会加倍，且随年龄增加白内障发生率也会增加。白内障手术是目前最常见的手术方式，美国每年约进行 300 万台白内障手术。因此，白内障手术是并将持续为 APE 的重要原因。
APE 较少发生，不同报道的发生率差异也较大。斗转星移关于白内障术后 APE 发生率升高还是降低仍是争论不休。对 1994 年至 2001 年 8 年期间 477627 眼医保白内障手术随访观察，APE 的发生率为 2.15/1000。校正年龄、性别、种族后，发现 1998 年至 2001 年 APE 的发生率要高于 1998 年前。
而另一则对 2003 年至 2004 年期间 3280966 例医保内白内障术后的随访观察，发现 4006 例所谓眼内炎病例，2003 年发生率为 1.32/1000，2004 年发生率为 1.11/1000。近期加利福尼亚 Kaiser Permanente Diablo 区的生态时间趋势研究发现眼内炎发生率由 2007 年的 3.13% 降至 2008 年至 2009 年的 1.43%，2010 年至 2011 年的 0.14%。
危险因素
发生 APE 的危险因素各异，主要包括：手术时间长、晶状体后囊破裂 / 玻璃体丢失、晶状体碎块残留、术野消毒不完全、手术器械污染、伤口闭合不全（如无缝线透明角膜切口渗漏）、手术量、手术方式、资历年限及男性术者等。
这些危险因素可为术前、术中抑或术后（图 1），尤其是伤口渗漏与 APE 发生关系较为紧密。墨汁试验明确显示，当眼压出现短暂下降便会使切口出现缝隙，墨汁颗粒可进入任何切口，尤其是透明角膜切口。眼表液体逆流入缝隙切口与术后微生物接种有关。
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图 1 术前、术中、术后的危险因素
常见病原菌
正常情况下，结膜并非无菌状态，因此可为污染的菌源。白色葡萄球菌和棒状杆菌为结膜的正常菌群，其次便是金黄葡萄球菌、各种革兰氏阴性菌及链球菌。眼内炎玻璃体切割研究小组进行前瞻随机临床研究，评估白内障摘除或二期人工晶体植入术后急性眼内炎，结果显示引起临床眼内炎的多数菌群为患者自身结膜菌群。
420 名中 291 人（69.3%）微生物培养明确生长，274 名患者（94.2%）分离出革兰氏阳性菌，19 名患者（6.5%）为革兰氏阴性菌。
323 株分离微生物中，226 株（70%）为革兰氏阳性、凝固酶阴性球菌，32 株（9.9%）为金黄色葡萄球菌，29 株（9.0%）为链球菌属，7 株（2.2%）为肠球菌属，10 株（3.1%）为其他革兰氏阳性菌属，19 株（5.9%）为革兰氏阴性菌属。APE 分离微生物种类与引起角膜炎、结膜炎的种类相近。
在美国，引起 APE 最常见的微生物为革兰氏阳性菌，与近期一项三级医院 20 年间玻璃体培养物微生物谱系及抗菌素敏感性观察相一致，143 个样本培养阳性，17 个（11.9%）为多微生物；160 种分离株中 129 个（80.6%）为革兰阳性，20 株（12.5%）为革兰阴性，11 株（6.9%）为真菌。
革兰氏阳性菌则包括凝固酶阴性葡萄球菌（60 株，37.5%）、草绿色链球菌（18 株，11.3%）、肺炎链球菌（11 株，6.9%）、痤疮丙酸杆菌（9 株，5.6%）、其他链球菌属（7 株，4.4%）、金黄色葡萄球菌（7 株，4.4%）、粪球菌（6 株，3.8%）。最常见的革兰氏阴性分离菌株为克雷白氏菌属（5 株，3.1%）、莫拉氏菌属（5 株，3.1%）、嗜血杆菌属（4 株，2.5%）。
在加拿大，革兰氏阳性菌仍为主要病原菌。对 2000 年至 2010 年期间埃德蒙顿、亚伯达眼部微生物菌群研究发现，深目样本的分离微生物株的 87% 为革兰氏阳性，余下 3% 为非发酵革兰氏阴性菌、5% 为其他革兰氏阴性菌属、1% 为厌氧菌、1% 为病毒、3% 为酵母菌或真菌。
尽管白内障术后 APE 标本分离出大量菌株，但总体而言最重要的致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、β- 溶血性链球菌、肺炎链球菌、α- 溶血性链球菌（轻型链球菌、唾液链球菌）、革兰氏阴性菌（绿脓杆菌等）及真菌（念珠菌属、曲霉菌属及镰刀菌属）。
抗生素抵抗
考虑到愈来愈多的白内障手术，抗生素耐药增加可对预防、治疗白内障术后 APE 有重要影响。如果术前预防阶段出现抗生素抵抗则白内障术后 APE 发生率会升高。如治疗期间出现抗生素抵抗，则会出现视力下降或失明等不良事件。
尽管抗生素抵抗在眼内炎发生的作用尚不清楚，但是研究显示眼内炎治疗期间的抗生素抵抗正呈上升趋势，这也是耐药相关治疗失败的主要原因。因为抗生素抵抗可影响预防及治疗的效果，因此知晓何种病原菌对何种抗生素耐药及耐药到何种程度相当重要。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是众所周知的抗生素耐药病原菌。30 年前，金黄色葡萄球菌感染者仅 2% 甲氧西林治疗无效；而到 2004 年，50% 金黄色葡萄球菌感染者甲氧西林治疗无效。肺炎链球菌是另一常见的耐药菌，并且耐药发生率在逐日增加。1987 年仅 2% 感染者青霉素治疗无效，2004 年 20% 肺炎球菌感染者青霉素治疗无效。
白内障术后 APE 研究示，抗生素抵抗正呈攀升趋势。2000 年至 2005 年美国严重眼部感染的 MRSA 发生率研究示，2000 年 MRSA 阳性感染率为 29.5%，2005 年则骤升至 41.6%。此研究结果与匹兹堡大学 Charles T. 坎贝尔眼科微生物实验室观察到的结果相近，其发现 34.6% 的金黄色葡萄球菌感染者对青霉素耐药，其他研究也发现眼内炎金黄色葡萄球菌感染者中 40% 为 MRSA 阳性。
而且抗生素抵抗谱也在不停变化。万古霉素是新一代的可有效治疗 MRSA 的抗生素，但是目前已有万古霉素抵抗的报道。需要我们格外注意的是多重耐药，一项针对医院获得性、社区获得性 MRSA 特征的研究发现：所有医院获得性 MRSA 分离株及多数社区获得性 MRSA 分离株为多重耐药，其中便包括对喹诺酮耐药。
对美国监察网络金黄色葡萄球菌的数据进行分析，发现 MRSA 分离株对环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星敏感的比例分别为 31.6%、29.0%、26.5%、及 27.4%。
凝固酶阴性葡萄球菌感染的抗生素抵抗也在逐渐增加。有研究显示 30 年研究期间，其对至少 1 种抗生素抵抗率由 1988 年至 1994 年间的 83.3% 增加至 2002 年至 2008 年的 100%，但却并非对所有抗生素的抵抗均增加，对青霉素、四环素抵抗性增加，而对氯霉素、庆大霉素的抵抗性下降，对喹诺酮的抵抗性似乎有所增加。
与金黄色葡萄球菌境遇相反，凝固酶阴性葡萄球菌的多重耐药较为少见，尽管有研究提示 30.1% 的分离株对 3 种或以上种类抗生素耐药。另一脉络膜新生血管眼内注药的研究，患者注药后分别予以 0.3% 氧氟沙星、1% 阿奇霉素、0.3% 加替沙星或 0.5% 盐酸莫西沙星，结果显示使用喹诺酮会导致对旧代及新代喹诺酮的抵抗，而使用阿奇霉素则引起对大环内脂类抵抗。
多重耐药也较常见，81.8% 分离株对至少 3 种检测的抗生素耐药，67.5% 对至少 5 种耐药。
美国今日的抵抗追踪、眼部微生物抗生素抵抗检测项目（ARMOR）进一步提供细菌敏感性、特异抗生素抵抗的数据。其中对喹诺酮而言的重点是抑制 90% 微生物生长的最佳组织最大浓度（Cmax）/ 最小抑菌浓度（MIC）及抑制 90% 微生物生长的 0 至 24 小时药时曲线下面积（AUC）/MIC。
预防术后细菌性眼内炎的措施
随着菌株多重耐药的迅猛增长，寻找 APE 预防、合理治疗的策略势在必行。多数采取术前、术中、术后措施相结合。理想的情况是在微生物进入眼内前将其杀死。影响抗生素发挥作用的因素包括时间（t）及浓度（MIC）：t>MIC 为药物浓度大于 MIC 的时间，Cmax/MIC 为药物最大浓度与 MIC 的比值，AUC/MIC 为每次给药微生物的药物暴露。
对于氨基糖苷类、喹诺酮类浓度依赖性抗生素，尽管抗生素浓度小于 MIC 后的一段时间仍存在杀菌作用，但高的药物浓度的杀菌率更高。对于浓度依赖性抗生素而言，可预测治疗有效性的关键药效指标为 Cmax/MIC 及 AUC/MIC。
看到这些关键参数，不得不想起到底喹诺酮们的穿透性是否足够好、前房的药物浓度足够有效，即 Cmax/MIC 是否达到必需水平？对局部使用后前房药物浓度的研究显示，房水贝西沙星、莫西沙星的浓度尚未达到抑制 90% 微生物生长＞MIC 的浓度。这些研究结果提示：至关重要的是消灭眼表的微生物而非依赖于渗透进入前房的抗生素。
替代局部使用抗生素的另一措施是围手术期前房注射抗生素。1999 年 1 月至 2008 年 12 月长达 10 年，对 13652 名患者的临床研究发现，未予以前房头孢呋辛注射者 APE 的发生率为 5.9/1000，行前房头孢呋辛注射者 APE 的发生率为 0.043/1000，相对危险度为 0.07。
前房注射万古霉毒素的研究结果与此极为相近。16606 例白内障手术中，前房未注射万古霉素者 APE 发生率为 3.00/1000，注射者的 APE 发生率为 0.008/1000。
一项部分盲法、随机、安慰剂对照、欧洲多国家临床研究，对比预防性前房头孢呋辛注射、围手术期左氧氟沙星滴眼液使用或二者联合对白内障术后发生 APE 的作用。该研究提早结束，因为观察期间发现，未注射头孢呋辛的 APE 发生率为 3.35/1000 而注射者则为 0.73/1000。美国进行的对 16264 例患者的研究也观察到类似结果，此研究并对晶状体后囊破裂予以阐明。
针对前房注射抗生素同样存在一些问题和反对意见。前房 AUC 可能会比较短暂，此措施可能会导致选择性耐药微生物，也可出现角膜内皮、小梁、黄斑毒性，也可发生抗生素稀释失误，同时也需要考虑成本获益比。
也有大量预防 APE 的其他替代策略的研究。对 1966 年至 2000 年期间 MEDLINE 研究搜索可查到 88 篇关于 APE 预防的文章。术前聚维酮碘准备则比较重要，其他术前准备（剪睫毛、生理盐水冲洗、局部使用抗生素、使用含抗生素的灌注液）、术中（使用肝素）或术后（结膜下注射抗生素）等措施都可能有关，但均不十分明确。
此综述的作者最终得出结论：目前文献强烈支持术前聚维酮碘消毒为预防 APE 的有效措施。该结论与美国眼科协会推荐使用聚维酮碘不谋而合。至于抗生素，美国眼科协会指出术日使用抗生素比较重要，而不是等到第二天，而围手术期是否需要额外预防使用抗生素则取决于眼科医生自己的评估。
讨论
尽管白内障术后 APE 较少发生，但是其严重的后果使我们不得不合理的予以预防、治疗，并且预防才是主要目标。鉴于抗生素是预防、治疗的关键，因此必须认识到细菌耐药性这一独特的难题才可以更好的控制 APE。尽管研究为抗生素抵抗提供了非常好的阐述，但是我们应该知道不同中心间的抗生素抵抗模式各异，且存在地域差异。
ARMOR 研究指出抗生素的效能取决于其药代动力学及药效学参数，这些参数与其临床有效性也有关。喹诺酮类的穿透性并非足够好以使房水浓度达到治疗有效浓度，并且对 1 种及其以上抗生素（含括喹诺酮类）耐药的眼部病原菌越来越多。
因此在治疗决策、经验性治疗常见眼部感染时，知晓抗生素的效能及目前的耐药趋势十分重要。同样，监测项目进一步积累数据会有助于眼科医生理解、控制 APE 中的抗生素抵抗。

小二郎

眼科合理用药也十分重要，感谢楼主的分享

覃小源

谢谢老师分享，眼科知识涉猎甚少，感谢老师！

ygkjy

谢谢老师分享，学习了！

尘埃69

目前文献强烈支持术前聚维酮碘消毒为预防 APE 的有效措施.
术前评估非常重要