粪便移植不可任性——FDA 新颁指导原则惹争议

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粪便移植不可任性——FDA 新颁指导原则惹争议2016-03-28 10:00来源：丁香园作者：Susan

随着对用健康人粪便中的功能菌群治疗难辨梭状芽孢杆菌感染方法（FMT）的信赖程度增加，美国产生了两大非营利性粪便银行，他们收集捐献者的大便，并将其转化加工为可移植物。同样，医院的实验室也可以完成更小规模，更加个性化的加工要求。

然而，这些通过灌肠、结肠镜检查、制成胶囊或经胃管置入的移植物还需取得 FDA 批准后才能生产，并且被视为研究性新药（IND），需要临床医生申请，获得 FDA 授权后才能使用。但这些加工企业假借「量裁权自由」的名义，免除了 IND 申请，并允许对标准 FMT 治疗无效的患者使用该移植物，唯一的限制条款是临床医生必须获得患者知情同意，并告知潜在风险。Medscape 网站近期对此进行了报道。

但这样宽松自由的时期即将结束，2016 年 3 月初，FDA 发表声明，继续允许 FMT 疗法用于治疗难辨艰难梭菌感染的自由性，但对生产企业增加了更多限制条件，要求无论是接受粪便移植治疗的患者，还是临床医生必须清楚粪便的提供者，并且医生要负责对供者及其粪便的安全性进行审查。

此外，FDA 不再对粪便银行授予量裁自由权，当临床受试者不明确供者信息，且临床医生没有审查移植用粪便的可靠性之前，FDA 要求粪便生产企业必须提交 IND 申请。因为这样集中生产的粪便移植产品来源于少数供者，却要应用于大量患者，势必增加 FMT 应用中的风险，包括感染性病原体的传播和其他由于微生物变化造成的潜在风险。

于是，FDA 表示，由于 IND 的赞助商（如粪便银行）可能会拒绝某些研究者的需求，一旦 IND 确定了研究者，粪便银行必须确保用于进行 FMT 粪便的安全性，如果被指定为主要研究成员，医生也应继续采用粪便银行提供的产品治疗难辨艰难梭菌感染。而医院实验室制备的 FMT 产品不在 FDA 指定的粪便银行产品之列。

是否该放弃伦理委员会批准方式？

美国有两家粪便银行，一是位于马萨诸塞州梅德福的 OpenBiome，另一家是加利福尼亚州马瑟的 AdvancingBio，均为非营利性组织，OpenBiome 建立于 2012 年，为 500 多家从事 FMT 治疗的医院提供粪便样本。AdvancingBio 建立于 2015 年 2 月，服务于 15 家医疗机构。还有一家营利性公司名为 Rebiotix，位于明尼苏达州的罗斯维尔，目前有两种 FMT 产品在申请 FDA 批件。

OpenBiome 和 AdvancingBio 的官员称，他们希望在 FDA 最终指导原则颁布期间能达到免除 IND 申请的标准。OpenBiome 的执行官 Edelstein 说，政府的最终指南会打破一种平衡，这种平衡既能确保粪便银行的安全性，又不至于因应用此产品造成医生过度负担。

AdvancingBio 内一位高年资副总 Anderson 说，她们的粪便银行没有任何 FDA 授权的 IND 批件，但她们计划按照要求来提交药物使用申请，包括公司生产、加工、包装和储存过程，那些向 FDA 提交 IND 申请，拟使用 FMT 产品的临床医生可以参考 AdvancingBio 相关资料。目前 AdvancingBio 已向 FDA 提交药物管理文件，表示愿意接受 FDA 对粪便移植产品生产的监管。

一种全新的监管理念

一名 OpenBiome 产品的使用者，消化科 Kelly 博士说，增加 IND 要求不会阻碍她在临床研究中应用该公司产品。Kelly 博士来自美国罗德岛州 Alpert 医学院，目前她从事的 FMT 研究获得了 4 项不同的 IND 批件，并得到了 IRB 支持。考虑到治疗患者人数，应用 OpenBiome 的 FMT 所需要调整的 IND 申请并没有造成过重负担，但如果每年需要多次应用 FMT，恐怕没人愿意额外增加很多文字工作。

Kelly 博士说，为了安全起见，粪便银行应该接受 FDA 监管，并主动上报不良事件。OpenBiome 在安全操作方面一直享誉美名，但今后在新标准下未必能做到，尤其是对感染性病原体的检验方面。OpenBiome 声称出于各种原因，她们将拒绝 97% 的捐献者。

FDA 监管粪便银行所带来的另一个冲击是，促使更多的参与 FMT 实验的患者要求评估安全性和有效性。按照 FDA 要求，对于 FMT 实验需设置对照组，而既往粪便银行可以确保医生和患者接受 FMT , 那么在新政下，又有谁愿意成为接受安慰剂治疗的对照组呢？

Kelly 博士认为，对于治疗性的微生物制剂实施管理是 FDA 监管的新领域，今后这种治疗领域还会延伸，目前是直肠移植，未来还可能出现阴道和皮肤移植。当这样的临床研究需求进一步扩大时，目前的 FDA 对于 FMT 的监管方式仅是过渡期，FDA 官方也承诺将制定更加完善的管理机制来确保 FMT 产品的研究和应用。

http://infect.dxy.cn/article/488151

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