Science子刊：关键分子助力抗生素，“组拳出击”耐药菌株

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Science子刊：关键分子助力抗生素，“组拳出击”耐药菌株
2016-03-11 09:16 来源：生物探索
细菌耐药性问题是疾病治疗过程较为棘手的问题。长期使用抗生素、缺乏高质量药物等因素给细菌营造了优胜劣汰的环境，敏感菌被杀死，耐药菌得以幸存并繁殖壮大，从而加剧了顽强细菌的肆虐。随机变异的耐药性细菌被筛选并富集，抗生素的滥用等等原因，使得一代代抗生素药物威力减弱、甚至失效。

人类与细菌的战争围绕“抗药性”问题逐渐转入“持久战”的局面。如何在这场战役中保持长胜？除了挖掘对抗超级细菌更为优化的抗生素之外，科学家们还在寻找组合疗法，以鸡尾酒原理减缓耐药菌的抗性。

近期，制药巨头默克（Merck）研究团队宣布，他们已经研发出一种新型小分子佐剂，能够与β-内酰胺类抗生素（β-lactams）结合形成“组合拳”，使得对β-lactams表现抗性的菌株再次恢复敏感性，从而打击耐药菌株。

β-内酰胺类抗生素抗性问题

β-内酰胺类抗生素泛指具有β-内酰胺环的一大类抗生素，是目前应用广泛的抗生素种类，包括临床上常用的青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等，具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及疗效好等优点。

众所周知，肽聚糖是构建细菌细胞壁的主要成分，而β-内酰胺类抗生素正是通过靶向抑制参与肽聚糖生成途径中的关键酶活性，阻断肽聚糖合成，从而达到杀菌效果。然而，一些超级细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），对抗生素已经具备抗性，从而使得细菌不惧药物而富集成灾、加剧病情恶化。

所以，MRSA、MRSE已经演变为临床上常见的毒性强、治疗难的感染病菌，也是医院及社区感染的主要病原菌。如何恢复MRSA、MRSE对抗生素的敏感性呢？

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抑制磷壁酸的合成可以恢复耐药金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的敏感性。

组合拳“β-内酰胺类抗生素+tarocins”：恢复耐药菌株敏感性

已有研究证实，抑制磷壁酸（另一种细胞壁组成物质）的合成可以恢复耐药金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的敏感性。但是，目前针对阻止磷壁酸合成的研究结果都不理想，不是对正常体细胞有损伤就是效率不够。

默克公司的Terry Roemer团队为了打破僵局，对280万个小分子进行了筛查，试图找到安全、有效的磷壁酸合成抑制因子。欣慰的是最终找到两个结构分子，能够抑制磷壁酸合成第一步反应关键酶的活性。这两个分子被分别命名为tarocinA 和tarocinB。相关研究成果于3月9日发表在Science子刊《Science Translational Medicine》上。

体外试验结果显示，tarocinA 或者tarocinB与β-内酰胺类抗生素结合后，都能够显着抑制MRSA 和MRSE菌株的生长。而且，tarocinA和tarocinB对人体健康细胞无害。鉴于这一理想结果，研究人员对这两个分子进行改进，使其抑制活性更强，能够82%MRSA菌株、77%MRSE菌株不再具备耐药性。

动物试验进一步证实，感染了MRSA的小鼠经过β-内酰胺类抗生素+tarocins治疗后，疗效明显且无明显副作用。而，仅仅使用β-内酰胺类抗生素或者tarocins治疗感染小鼠并没有效果。

老朽

应对多重耐药菌不仅仅是医院医务人员、感控人员的事情，是全社会的一件大事，需要高层设计、科研临床、公众宣传、制度政策、多管齐下、持之以恒的系统工程，单靠医务人员来做那是杯水车薪、望梅止渴。

小猴子波波

同意二楼老师的观点，感控需要人人参与。。。