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本帖最后由 蓝雪0816 于 2016-1-30 11:03 编辑
SIFIC循证 编者按： 2015年，纵观几大感染性疾病权威杂志，他们把很大的篇幅给了HIV/AIDS，表明艾滋病仍旧是目前威胁人类健康的主要疾病之一，它的诊断、治疗和预防均普遍受到科学家们的关注。除了艾滋病，今年发生在西非的另外一场灾难——埃博拉，当然也永远值得我们铭记。除了这两者，还有什么？以下10条主题是新英格兰杂志为大家盘点的本年度最具影响力的感染性疾病研究热点，你猜中了几条？ Top1 何时启动抗逆转录病毒治疗（ART）？不再是问题！ Top2 腹腔内感染的短期疗法 Top3 HIV暴露前预防用药在临床实践中的作用 Top4 原发性HIV感染：防患于未然 Top5 埃博拉疫苗在“环形免疫试验”中的高效性 Top6 印度静脉注射吸毒人群HIV感染暴发 Top7 在美国，谁在传播HIV? 对此，我们能做什么? Top8 HIV/HCV共感染患者的抗HCV治疗-结局变得的更好 Top9 精液是埃博拉病毒的长期储存库 Top10美国艰难梭菌感染情况 网址连接： http://www.jwatch.org/na39759/2015/12/28/nejm-journal-watch-infectious-diseases-top-stories-2015?query=jwidhub
Top 1 何时启动抗逆转录病毒治疗（ART）？不再是问题！ 翻译：马慧 校审：干铁儿 抗逆转录病毒药物治疗始点（START）研究结果支持对所有确诊的HIV感染者，不论其CD4+T淋巴细胞计数是多少，立即启动抗逆转录病毒治疗（ART）。 美国HIV防治指南建议为所有的HIV感染者提供ART治疗。但目前仍缺乏为CD4+T淋巴细胞计数高的HIV感染者提供ART治疗的临床随机试验证据。为解决该问题，START招募一群CD4+T淋巴细胞计数>500个/ mm3的成人HIV感染者，随机分成2组，一组研究对象立即启动ART治疗，另一组推迟治疗，待CD4+T淋巴细胞计数≤350个/mm3再启动ART治疗。START招募了35个国家的4685名患者。研究对象基线CD4+T淋巴细胞计数中位数为651 个/mm3，推迟治疗组ART 启动时CD4+T淋巴细胞数量中位数为408 个/mm3。患者平均随访年限是3年。主要研究结果如下：
主要的随访终点事件的发生率(包括严重的AIDS相关疾病、严重的非AIDS相关疾病或死亡)立即治疗组比延迟治疗组低57% (0.60 vs. 1.38 例/100 人年)。两组中大部分的并发症均发生在CD4+T淋巴细胞计数>500个/ mm3时。 立即治疗能同时降低AIDS相关事件和非相关事件的发生风险，但前者降低得更明显（OR值分别为0.28 和0.61）。 立即治疗组中，最常见的三种AIDS相关疾病，结核，卡波西肉瘤，淋巴瘤的发生率均较推迟治疗组低。 立即治疗组的癌症发生率（AIDS相关和非相关的恶性肿瘤疾病合计）较推迟治疗组低，但心血管疾病发生率无明显差异。 立即启动ART治疗的优势在高收入和中/低等收入地区是相似的。
评论： 2015年7月，START试验结果在温哥华开展，巧合的是，大约20年前在同一地方，联合抗逆转录病毒治疗方案首次在会议上公布。当年会议的主题是“一个世界，一个希望”，当时所强调的困难即同今天我们所面对的挑战。如果（正如预期的那样）WHO建议为所有确诊的HIV感染者提供ART治疗，全球接受ART治疗的病人数（目前约15,000,000人）和需要接受ART治疗的病人数（目前约37,000,000人）之间的差距将变大。START代表了一段篇章的结束——为所有的HIV感染者提供ART治疗——但1996年的挑战仍在继续：HIV感染患者的诊断、治疗与预防。 参考文献： The INSIGHT START Study Group.Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med 2015 Jul 20.
Top 2 腹腔内感染的短期疗法 翻译：王凤田 校审：干铁儿 对于复杂的腹腔内感染，感染源控制后抗菌药物治疗的最佳持续时间是不确定的。在一个涉及美国和加拿大的23个中心的大型开放性试验研究中，研究人员调查感染源控制后进行固定疗程（4天）的抗菌药物治疗是否和传统治疗一样有效（传统治疗为进行抗菌药物治疗至发热、白细胞增多、肠梗阻症状消失后2天）。 患者按照1:1的比例随机分配到固定疗程组（实验组）和传统治疗组（对照组），对照组治疗持续时间限定在10天之内。在原发感染源控制后进行为期30天的随访观察，内容包括评估感染并发症、全死因死亡率（主要观察终点）及抗菌药物治疗情况。最终共有517例患者完成了30天的随访观察。多数情况下感染源于结肠或直肠；每组中三分之一的患者需要通过手术来控制感染源。 两组中主要观察终点——全因死亡率均为22%。实验组和对照组抗菌治疗的中位数分别为4天（四分位间距，4.0–5.0天）和8天（四分位间距，5.0–10.0天），（两组绝对差为-4.0天；95%置信区间，-4.7至-3.3）。研究方案的依从性低是常见问题——18.2%的实验组和27.3%的对照组未在指定的时间段内接受抗生素治疗（P = 0.02）——是导致两组间没有差异的零假设存在偏移的主要原因。 评论： 该研究结果证实，治疗复杂性腹腔内感染的关键是控制感染源。之前将控制感染源后使用14天抗菌药物视为“神奇”疗程的我们，是时候转变我们的观念了，因为缩短治疗时间不会增加不良结果的风险。此外，正像研究者们所强调的，短期疗法的好处多多。 参考文献： 1. Sawyer RG et al. Trial of short-course antimicrobial therapy for intraabdominal infection. N Engl J Med 2015 May 21; 372:1996. 2. Wenzel RP and Edmond MB.Antibiotics for abdominal sepsis. N Engl J Med 2015 May 21; 372:2062.
Top 3 HIV暴露前预防用药在临床实践中的作用 翻译：张培金 校审：廖丹 HIV暴露前预防的发起者——凯瑟永久医疗机构的成员在一项388人年的随访研究中没有发现新的HIV感染，尽管其他性传播疾病发病率较高。 2012年7月FDA批准了替诺福韦/恩曲他滨两种药物可用于HIV暴露前预防。但是，对该药效的了解一直低于对其的期望值，且除了临床试验之外，对它们的有效性知之甚少。现在，位于旧金山的凯瑟永久医疗机构研究者们专门在HIV感染高危人群中开展了一项暴露前预防项目，并记载了他们在暴露前预防用药的经历。 2012年7月至2015年2月期间，该项目纳入了1045位高危人群，对其中的835位进行了评估，657位进行了暴露前预防用药（其中20位在研究期间曾停止用药而后又重新开始）。倡导暴露前预防用药人群的平均年龄是37岁，99%发生过男男性行为，预防用药的平均时间是7.2个月。报告表明，倡导暴露前预防者明显比非倡导者更可能拥有多个性伴侣且能预先进行暴露前预防用药。 657位暴露前预防倡导者中，有30%在用药后6个月内，被诊断出患有性传播疾病。用药后一年内，有50%的被诊断出患有一种性传播疾病。但是，在超过388人年的随访期间，并没有诊断出新的HIV感染。在143位有性行为记录的暴露前预防倡导者中，74%的表示他们的性伴侣数不变。 评论： 这项在综合医疗系统内进行的HIV暴露前预防专项研究已取得良好效果：在HIV感染高危人群中，随着暴露前预防用药显著增加，无HIV新发病例出现。尽管没有提供服药依从性的有效数据，但有效性已足以说明问题。随着暴露前预防用药的研究人群不断扩大，该数据作为此类研究的补充，则暴露前预防用药作为HIV的预防控制措施指日可待。 参考文献： Volk JE et al. No new HIV infections with increasing use of HIV preexposure prophylaxis in a clinical practice setting. Clin Infect Dis 2015 Sep 1.
Top 4 原发性HIV感染：防患于未然
翻译：张培金 校审：杨乐 在瑞士的一项研究队列中，约三分之一的原发性HIV感染者临床表现异常，这经常是导致感染者住院的原因。 原发性HIV感染（PHI）典型的临床症状包括流感样或单核细胞增多样综合征，即发热、咽炎、皮疹或口腔溃疡。为测定HIV感染者出现非典型临床症状的频率，瑞士的研究者对一项前瞻性队列中原发性HIV感染者的临床症状进行了分析。 急性逆转录病毒综合征的典型症状是发热加17项综合征或体征中的至少1项（通过对原发性HIV感染文献进行回顾性分析来判定），或不发热但至少有2项综合征或体征。非典型急性逆转录病毒综合征则表现为缺乏任何综合征或体征，或仅呈现单一综合征或体征，异常的临床症状，或机会性感染的出现。 290例研究对象中，271（93%）例是男性。在最初的临床诊查中，仅38%的患者被诊断为原发性HIV感染疑似病例。50（17%）例患者需要住院治疗。非典型急性逆转录病毒综合征患者占了队列的30%，其中包括5%无症状患者。非典型急性逆转录病毒综合征患者住院频率是那些具备典型临床症状者的4倍（43% vs. 11%）。在非典型急性逆转录病毒综合征患者综合征或体征中，消化道和中枢神经系统的症状占据榜首。21例患者（占非典型急性逆转录病毒综合征患者的24%，全部队列的7%）出现机会性感染的临床症状。这些异常的临床症状包括巨细胞病毒性肠炎/胃炎/肝炎（4例）、暴发性脑膜炎（2例）和急性精神障碍（3例）。 评论： 原发性HIV感染临床症状复杂多变，其中一些（如发热、皮疹、咽炎）是预料之中的，其他（如机会性感染，脑膜炎，精神障碍）则是意料之外的，临床症状严重的患者通常需要住院治疗。尽管这项研究具有明显的偏倚（许多患者在感染后的前几个月是无临床症状的），但是这里总结的经验是，当涉及到原发性HIV感染时，最好能做到防患于未然，且为了更精确的诊断，筛检HIV时不要放过非典型感染症状。 参考文献： Braun DL et al. Frequency and spectrum of unexpected clinical manifestations of primary HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2015 May 19.
Top 5 埃博拉疫苗在 “环形免疫试验”中的高效性
翻译：王珏 校审：覃婷 傅建国 接受单次剂量埃博拉病毒候选活疫苗注射六天后，能够有效地预防接触者感染。 迄今为止，已研制出几种埃博拉候选疫苗。其中,一种表达埃博拉Zaire系表面糖蛋白的重组水疱性口炎病毒疫苗制剂(rVSV-ZEBOV)，能够引发短暂的全身感染并且诱导针对埃博拉病毒表面蛋白的快速免疫应答。 在2015年几内亚进行的一项非盲、整群随机抽样环形免疫试验中，研究人员对与确诊为埃博拉病毒感染患者有过接触史的人群进行了单剂量rVSV-ZEBOV疫苗肌内注射，接种时间分别为确认暴露后立即接种以及21天之后接种。纳入标准为在前21天内有过接触史的非妊娠成年人。每一组群组的人数为58-100人。 到2015年7月20日，感染情况的期中分析已经完成。即时疫苗接种的2014例（48群组）接种者中，随机抽样后经过10天的窗口期，均未出现埃博拉病毒感染症状，有效率为100%。延时接种疫苗的组群中（2380个符合条件但非必须接种疫苗的人，42群组），出现了16例感染病例。两组中均无接种者在接种疫苗后6天发生埃博拉病毒感染。 在另外一个研究中，对所有5415名符合条件的暴露者及接触暴露者进行疫苗接种（接种率为42%-49%），即时接种组中的6人和延迟接种组中的16人最终感染了埃博拉病毒，预计接种有效率为75%。 仅报道1例严重的接种相关不良反应（发热），随后痊愈。 评论： 期中分析调查结果显示rVSV-ZEBOV可能是高效和安全的。尽管这项试验还在继续进行，但是协议已经修改，所有合格的对象必须接受即时疫苗接种。 因为是活疫苗，所以它可以迅速的诱导免疫反应，然而部分个体可能无法耐受。其他疫苗制剂的研究开发也在继续进行中。在埃博拉暴发暴发的严峻形势之下，为了控制疫情蔓延，rVSV-ZEBOV有可能被提前投入使用。 参考文献： Henao-Restrepo AM et al. Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine expressing Ebola surface glycoprotein: Interim results from the Guinea ring vaccination cluster-randomised trial. Lancet2015 Jul 31.
Top 6 印度静脉注射吸毒人群HIV感染暴发
翻译：郑伟 校审：胡潇云、徐子琴 某一乡村人群中3%的人被明确诊断感染HIV，这部分感染者中又有84%的人被诊断发生了丙型肝炎病毒的混合感染。 2015年初，印度卫生部收到一份报告，在印度东南部的一个乡村中有11例静脉吸毒者感染了HIV病毒，该地区在过去每年报道的HIV感染不超过5例。这些新增病例与共用注射器针头静脉注射阿片类药物羟吗啡酮有关。截至4月21日，该村4200居民中有135人被诊断感染了HIV（每100人中有3人），这135人中有84%发生丙型肝炎混合感染。这部分人群（55%为男性）平均年龄35岁，自述平均每天静脉注射4~15次，每次约有1~6名同伴。 评论： 这次暴发发生的地区既往没有这么多HIV感染病例，但该地区失业率高、贫穷、医疗保健资源不足，加上静脉注射阿片类药物成瘾人群迅速增加。这次暴发提示我们感染性疾病能迅速的在人群中传播。州政府及联邦政府在持续努力来控制此次暴发，但如果没有减少感染危险因素的综合措施，没有解决导致这些不发达地区健康问题的社会因素如贫穷，未来仍有可能发生相似的暴发。 目前已经开始执行综合策略来降低静脉吸毒患者感染HIV的风险，包括解除联邦政府关于资助针具交换项目的禁令，改进人们获得药物滥用治疗的途径，执行暴露前预防。 参考文献： Conrad C et al. Community outbreak of HIV infection linked to injection drug use of oxymorphone — Indiana, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015 Apr 24; 64:1.
Top 7 在美国，谁在传播HIV?对此，我们能做什么?
翻译：罗万军 校审：胡潇云、徐子琴 2009年，尚未确诊为HIV感染者和那些已知晓自己感染但未坚持接受治疗的患者数占HIV传播者总数（45000例）的91.5%。 抗逆转录病毒治疗的最终目标是病毒学抑制，病毒抑制实际上可降低HIV病毒传播的风险。HIV患者治疗持续性的改进对实施HIV的治疗与预防一样是至关重要的。根据国家HIV监测系统、国家HIV行为监测系统和医疗监测项目统计的数据，调查者们对美国2009年持续治疗的每一个阶段内HIV传播率和感染人数进行了估算。 2009年，估计有207,600人是未确诊的HIV病毒感染者，519,414名患者已知晓自己感染但未坚持接受治疗，47,453名患者坚持治疗，但未接受逆转录病毒治疗，82,809名患者接受了逆转录病毒治疗但未达到抑制病毒的目的。传播率最高的人群是未确诊的HIV病毒感染患者，估计传播率高达6.6 /100人.年，导致了13,603例患者感染HIV病毒（占当年美国HIV感染者总数的30.2%）。未坚持治疗的HIV病毒感染患者的传播率相对较低，为5.3/100人.年，但是导致了27,570例患者感染HIV病毒（占所有HIV感染者总数的61.3%）。那些尽管未规范采取逆转录病毒治疗或治疗但未达到抑制病毒目的，但坚持接受治疗的HIV感染者，仅导致了8.5%的新发病例。 评论： 这些数据和一个相关的社评强调，在美国，我们需要集中力量去减少新发的HIV病毒感染病例数：我们必须进一步提高HIV病毒检测率，以降低未确诊的HIV感染例数，同时，我们必须优化措施促使那些已知自己感染的患者坚持接受治疗。坚持接受治疗是预防HIV传播的至关重要的措施，却也被证明是最薄弱的环节，因此如果在未来几十年内，想要显著减少HIV病毒传播率，改进干预措施以提高坚持接受治疗患者数是当前最紧迫的挑战。 参考文献： 1. Skarbinski J et al. Human immunodeficiency virus transmission at each step of the care continuum in the United States. JAMA Intern Med 2015 Feb 23. 2. Giordano TP.The HIV transmission cascade — a new tool in HIV prevention. JAMA Intern Med 2015 Feb 23.
Top 8 HIV/HCV共感染患者的抗HCV治疗-结局变得的更好
翻译：殷黎 校审：陈文森、王广芬 两项非盲研究证实，大多数HIV/HCV共感染患者使用索非布韦+达卡他韦/雷迪帕韦每日一次进行抗HCV治疗。 由于共同的传播途径, HCV影响许多HIV感染者。尽管在这些人群中HIV治疗有更好的选择，HCV仍然是HIV感染患者发病率和死亡率的主要原因。最新的HCV治疗方案在单独HCV感染中已被证明有效和有良好的耐受性，但还需要更多关于治疗合并HIV感染人群及抗逆转录病毒药物和抗HCV药物之间明显的药物相互作用的数据。 目前，在生产商支持的2个非盲试验中，研究人员研究了每日一次联合治疗方案的疗效。试验1，在335例患者中使用索菲布韦联合雷迪帕韦抗HCV治疗， 其中55%是经治HCV患者，20%为合并肝硬化患者。试验2， 在203例患者中索菲布韦联合达卡他韦抗HCV治疗，其中25%是经治HCV患者，14%为合并肝硬化患者。 接受12周索菲布韦联合雷迪帕韦抗HCV感染治疗的HIV/HCV共感染患者的治愈率(即治疗12周后的持续病毒学应答率)是96.1%。在接受达索菲布韦联合达卡他韦抗HCV感染的HIV/HCV共感染的初治患者中，患者治疗12周后的治愈率为97.0%，治疗8周后的为76.0%，经治患者中治疗12周后的治愈率是98.1%，副作用一般较轻，没有一个病人因为不良反应而终止治疗。 评论： 尽管这些研究子组数据太少无法有确切的结论，但索菲布韦联合雷迪帕韦和索菲布韦联合达卡他韦的疗法治疗HVC/HIV合并感染患者在多种情况下（不同基因型HCV、参与者合并肝硬化或早期感染、曾经治疗过或初次治疗者）都有相当高的治愈率。由于考虑到索菲布韦联合达卡他韦综合成本大大超过索菲布韦联合雷迪帕韦共配制的单片治疗的方案，达卡他韦尽管看起来有效，但面临严重的竞争劣势。尽管在3种基因型感染患者中索菲布韦联合达卡他韦方案疗效良好，但本研究没有足够多的患者来评价疗效。另一个希望是给初次治疗患者添加达卡他韦可缩短治疗时间，从而降低成本，并可缓和治疗8周后较差的病毒学应答率。 令人鼓舞的是，我们有越来越多无需利巴韦林干扰素每天一次来治疗HCV/HIV 合并感染患者的药物。在索菲布韦联合达卡他韦试验中，随抗逆转录药物调整剂量，现在可以成功治疗更多的患者。未满足需求是一个更实惠的选择，不仅治疗合并感染的晚期患者，还解决了没有破产的医疗保健系统中HCV的治疗问题。 参考文献： 1. Naggie S et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015Jul 21 2. Wyles DL et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med2015 Jul 21
Top 9 精液是埃博拉病毒的长期储存库
翻译：张立国 校审：王广芬、陈文森 埃博拉病毒在埃博拉病毒病发生后至少199天仍能通过性接触传播。 2013年底埃博拉病毒病爆发为我们提供了大量的潜在的病原体传播的信息。最近的研究证明了免疫豁免部位的存在，免疫豁免部位是病毒延迟传播的根本原因，并促使人们重新评价埃博拉病毒病的传染期和公共卫生政策。 根据精液可能是免疫豁免部位之一的初步证据，Mate及其同事检查了一位接触史不明确的女性埃博拉病毒病患者尸体。据称，在她死亡前20天，曾与一位大约在6个月前发病的埃博拉病毒病幸存者有过未采取保护措施的阴道性交史。对该例死亡患者的血标本和幸存者的精液标本进行核酸检测。病毒基因检测结果支持埃博拉病毒病是这位幸存者通过性接触传播给死亡患者的：埃博拉病毒基因的15808的基因（核苷酸）中仅在一个位点不吻合。埃博拉病毒在埃博拉发病后199天以及幸存者血液中病毒清除后175天仍然检测到埃博拉病毒的存在。这一结果也得到Deen及其同事在塞拉利昂93位男性埃博拉病毒病幸存者参与的研究中得到证实。采集于埃博拉病毒病研究参与者不同阶段的精液标本进行逆转录聚合酶链反应（RT-PCR），埃博拉病毒病发病后2～3个月， 9个参与研究的男性患者全均呈阳性，4～6个月65%（26/40）的患者呈现阳性，7～9个月时26%（11/43）的患者呈现阳性反应。 评论： 上述研究至少强调2个研究成果：1.现代先进的分子技术对疾病的诊断和管理产生重要的影响；2由于埃博拉给国家的公共卫生政策带来了负担，潜在的埃博拉病毒储存库应该得到更多的研究。 参考文献： 1. Mate SE et al. Molecular evidence of sexual transmission of Ebola virus. N Engl J Med 2015 Oct 14. 2. Deen GF et al. Ebola RNA persistence in semen of Ebola virus disease survivors — preliminary report.N Engl J Med 2015 Oct 14.
Top 10 美国艰难梭菌感染情况
翻译：甘文思 校审：干铁儿 调查数据表明，艰难梭菌感染(CDI)的疾病负担可能比预期的要高出很多。CDI是一种代价极高的疾病，在某些患者中频繁复发并且病死率不断上升。美国为提高对CDI流行特征的认识, 2011年CDC在10个代表站点实施了主动监测（总涉及人口11.2百万）。所有艰难梭菌毒素或分子生物学检测均在服务监测区居民的88个住院和33个门诊实验室完成。他们同时还收集了病人的人口学资料，医疗暴露和标本采集病房的信息。利用这些站点的数据，他们建立模型以预测CDI的国家负担。 据模型估计，在2011年全美约有453,000(95%置信区间,397,100 - 508,500)例CDI发生,其中83,000例为第一次复发;估计有29,300位患者死亡。女性发病率高于男性(发病率比,1.26;95%置信区间,1.25 -1.27),白人高于非白人(发病率比,1.72;95%置信区间,1.56–2.00),年龄≥65岁的高于< 65岁的(发病率比,8.65;95%置信区间,8.16–9.31)。估计有159,700例CDI与社区相关,293,300例与医疗照护相关,其中107,600例在医院内获得。与社区相关病例相比，强毒性菌株（NAP1）更常发现在医疗相关的病例中(30.7%比18.8%, P < 0.001)。 评论： 目前亟待需要新的控制方法以减少CDI的疾病负担。这一潜在高复发感染率值得关注,尤其当考虑到发病率和死亡率时。在这个国家一年内有将近五十万的病例，因此日益增长的临床和实验室研究活动必须得到保证。 | 
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发表于 2016-1-27 14:56
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