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发表于 2016-1-25 05:41
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轻中重度 CDI 的处理
我们建议按疾病严重程度来分级：轻度为 CDI 伴腹泻。中度为有 CDI 伴腹泻，但未出现严重症状和体征，也没有 CDI 的并发症。重度为在疾病发展过程中，有低蛋白血症和下面两种表现之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2, 腹痛，但不伴有其他复杂疾病。
复杂型的 CDI 为至少发展成下面一种症状：进入重症监护病房；低血压，有或没有使用血管升压药；体温＞38.5°C；肠梗阻；明显的腹胀；精神状态改变；WBC＞35，000 cells/mm3 或小于 2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的迹象。
肠梗阻的症状包括急性恶心呕吐、腹泻突然消失、腹部膨隆及影像学表现符合肠管紊乱的征象。这些标准仍未经证实，但它们是根据 CDI 严重程度评分的临床对照为基准的，同时，在预测死亡可能性和是否有必要行结肠切除术时，这些标准提供了较好的阴性预测值，但阳性预测值相关较差。
最近出现了一个对几个临床评分系统的分析，分析评估了严重 CDI 的危险因素，而通常认为严重 CDI 患者是需要重症监护护理或者需要结肠切除术治疗的患者，或者是已经死亡并且他们的死亡是在诊断为 CDI 后 30 天内由 CDI 引起的。大量数据分析得出了严重 CDI 的三个独立危险因素为：腹胀、白细胞升高、低白蛋白血症，这些通常用来预测疾病的严重程度。
我们建议用这三个标准来重新定义病情的严重性并指导治疗，同时推荐仅使用白细胞和白蛋白检测（而不是血肌酐），因为这两个指标在临床上普遍使用。而且白细胞和白蛋白与 CDI 的发病直接相关；TcdA 是一种强效的中性粒细胞趋化因子，会增加血清白细胞计数。
低白蛋白血症与腹泻的严重程度相关，这是由于腹泻会导致蛋白丢失。我们定义复杂 CDI 是基于对多变量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和 ESCMID 指南进行的整合。根据严重程度对病人进行准确的分级可及时有效处理病情，避免大多数病人的过度治疗。
6. 高度怀疑为 CDI 的患者，可经验治疗，无需实验室检查结果。当 CDI 检查阴性时，不应该排除 CDI。（强推荐，中等质量证据）
7. 尽可能停用不必要的抗菌药物。（强推荐，高质量证据）
12 个观察性研究及随机对照试验的 meta 分析表明，对抗一般感染而不是 CDI 时，持续使用抗生素明显增加 CDI 复发的风险。2004-2006 年，一项针对 246 名患者的回顾性分析也证实了非作用于 CDI 的抗生素与疾病复发的关联，只有在 CDI 治疗结束后才考虑使用此种抗生素。鉴于观察证据的一致性，除非有绝对指征，CDI 患者应该避免使用非作用于 CDI 的抗生素。
8. 轻、中度 CDI 患者，使用甲硝唑，500mg 口服、每天 3 日、连续 10 天。（强推荐，高质量证据）
9. 重度 CDI 患者，使用万古霉素，125mg 口服、每天 4 次、连续 10 天。（强推荐，中等质量证据）
在北美，CDI 治疗最常见的一线用药是甲硝唑和万古霉素，并联合使用。2011 年非达霉素成为治疗 CDI 的第三个药物。高度怀疑 CDI 的病人，在化验结果出来前可以预先使用药物。
但是，在以前的两项 RCT 研究中，未发现甲硝唑在 CDI 治疗上优于万古霉素。而最近的两项 RCT 认为，治疗严重 CDI 上，万古霉素优于甲硝唑。在一项研究中，根据 ad-hoc 定义 CDI 的严重程度，将 150 名患者进行分类，随机口服甲硝唑或万古霉素。
治疗 6 天，无毒素残留且无腹泻则为临床治愈。根据该标准，轻度 CDI 的病人，甲硝唑治疗后治愈率为 90%，万古霉素为 98%，但是在严重组中甲硝唑的治愈率低下，只有 76%，而万古霉素达 97%。万古霉素治疗严重 CDI 优于甲硝唑，虽然这已广泛作为证据，但仍有潜在的局限性。
一是甲硝唑并非标准剂量，二是在 CDI 治疗期间，当已知甲硝唑在微生物滴定终点的效果要弱于万古霉素，无毒素残留这条治愈标准的定义则无法体现有效性。更为重要的是，试验中定义为轻度 CDI 的患者，根据治疗指南中的队列研究，考虑他们应为严重 CDI 患者。
对于轻中度 CDI 患者，医师们往往偏向于使用甲硝唑是由于可以达到同等疗效，另一个重要原因是廉价。口服万古霉素每天花费 71-143 美元，而甲硝唑只需要 2 美元。万古霉素的静脉制剂在住院病人和门诊病人中花费大约一半，但是差距依然很大。
另一个原因是，在住院病人中，使用万古霉素理论上可能导致对肠球菌耐药。然而，在治疗 CDI 中，对肠球菌耐药不能成为是避免使用万古霉素的理由。在前瞻性观察研究发现，万古霉素和甲硝唑联合使用可改善万古霉素对肠球菌的耐药。
CDI 治疗一般为 10-14 天，所有之前甲硝唑和万古霉素 RCT 的治疗时间都是 10 天，没有证据支持更长的治疗时间会更有效，在轻中度 CDI 初始治疗中，不推荐 14 天的治疗。如果病人同时有使用非作用于 CDI 的抗生素，也没有证据支持延长抗 CDI 治疗时间将更有效。
另一种抗生素非达霉素（200mg 口服 BID 10 天）适用于治疗轻中度 CDI。基于两项口服万古霉素的 RCT，2011 年 5 月，FDA 赞成非达霉素的使用。所有出版的 3 期临床试验中，治疗末期和治疗后 25 天，非达霉素针对的干预及治疗要优于万古霉素。然而，这种优势仅仅是处于早期感染中。
这些研究发现存在一些重要的局限性。首先，实验均没有到达 90 天，完整的实验范围需要证明因相同菌株引起的疾病复发。其次，没有生物学可信度来解释非达霉素对特殊菌株的优越性。再次，对于病人使用非达霉素研究的监督测试已经揭示了难辨梭菌的演变，由于核糖核酸聚合酶 B 的突变，提高非达霉素的最小抑制浓度。最后，非达霉素的费用明显高于万古霉素。
10. 甲硝唑治疗 5-7d 无反应，应立即考虑使用标准剂量万古霉素。（强推荐，中等质量证据）
以往的指南没有提到，当使用甲硝唑无效后，CDI 患者应当进行评估，并将甲硝唑替换成万古霉素或其他药物。使用了甲硝唑的 CDI 患者，进行最大规模的前瞻调查性研究中发现， 207 人中的 103 人在 9 天治疗期间完全有效。
剩余的患者中，58 人初期有效，但 90 天内复发。使用甲硝唑治疗 9 天后，46 名患者无效，最后医生改用为万古霉素或延长甲硝唑的治疗时间。其中，16 个病人中，5 人改用万古霉素有效，30 人中，15 人继续使用甲硝唑治疗也有效果。另外，最终使用甲硝唑有效的患者中，几乎有一半的人是使用的 7 日疗法。另外，我们没有记录患者出现症状缓解的准确时间。
该研究中，考虑到甲硝唑的初期有效率，针对轻中度的 CDI 患者，连续 7 日使用甲硝唑是合理的。但是，这不适用于下面几种情况：有重度 CDI 临床表现、在治疗中过程中甲硝唑不耐受、因短期疗程无效或出现重度 CDI 迹象，则需使用万古霉素。
当 CDI 加重时，可出现肠梗阻表现，病人误认为是甲硝唑的副作用，这是我们建议停用甲硝唑。对于轻中度的 CDI，当没有足够的证据支持且开始决定使用万古霉素时，我们也建议停用甲硝唑。
治疗严重并发症的 CDI 中，临床医生根据 IDSA/SHEA 指南使用大剂量万古霉素，500mg 口服，每天给药四次。这样一来，当患者在使用标准推荐剂量而无效时，使用更大剂量的万古霉素是临床医生的惯用手段。
在一项实验中，46 名 CDI 患者，随机使用 500mg 口服或 125mg 口服万古霉素，每天给药四次，比较发现，腹泻的持续时间、复发率、微生物治疗方面没有明显不同。另外，此种剂量的 CDI 患者中，万古霉素经体内代谢后经粪便排泄，粪便中的浓度达到药物（有效）抑菌浓度的 10 倍。
考虑到万古霉素在治疗成本上昂贵，对于轻中度的 CDI 患者，特别是门诊病人，不建议每日使用 125mg，每次 4 次的剂量。
11. 轻、中度 CDI 孕妇或哺乳期妇女，对甲硝唑不耐受或敏感时，应使用标准剂量万古霉素。（强推荐，高质量证据）
在怀孕和哺乳期间，应当避免使用甲硝唑。FDA 不建议早期妊娠时使用甲硝唑，因为药物将迅速通过胎盘传播，另外，也有病例报告指出，使用甲硝唑后出现脸部异常表现。甲硝唑及其代谢物可在乳汁和婴儿血液中检测到。
12. 口服抗生素不能达到结肠的患者，例如 Hartman’s 袋、回肠造口术、结肠改道等情况，应联合万古霉素灌肠，直到病情改善。（一定条件下推荐，低质量证据）
面对不完整的结肠，例如行逆行回肠造口术、Hartman’s 手术及结肠造口术的病人，口服万古霉素无法达到结肠。甲硝唑也同样未能作用至结肠逆行的弯区，因为小肠会迅速吸收该药物，仅有 6-15% 的药物随粪便排出。有数据表明，静脉使用甲硝唑可使药物到达结肠，作用于炎症部位。
另外，治疗有效的 CDI 患者，排泄物中抗生素的浓度将迅速下降。当 CDI 患者的病变部位不在结肠弯曲时，建议通过灌肠使用万古霉素，以确保药物能达到感染灶。使用 100-500mg 的生理盐水，加入 500mg 万古霉素灌肠，生理盐水的量取决于病灶的长度。应当持续进行灌肠治疗，直到患者病情出现显著改变。
13. 确诊或怀疑为 CDI 时，应限制或避免使用抗肠蠕动药物。因为这样可能会掩盖症状，并增加并发症风险。使用抗肠蠕动药物联合其他治疗方案（强推荐，低质量证据）
在 IDSA/SHEA 指南中，C-III 推荐提到避免使用抗肠蠕动药，因为它们可能掩盖症状，导致中毒性局结肠的发生。一篇文献报道称，55 名 CDI 患者使用止泻药，17 人出现结肠扩张，5 人死亡。然而，所有这些不利的结果发生在一开始就单独使用止泻药的 CDI 患者中。
报道中有 23 人存活，他们是使用止泻药的同时联合使用了抗生素。对于轻中度的 CDI 患者而言，在使用抗生素治疗效果良好的情况下，通过使用止泻药来控制虚弱症状，应当在以后更广泛的实验中做进一步的研究。
严重和复杂 CDI 的处理
14. 所有患者均应支持治疗，包括补液、纠正电解质紊乱、预防药物性血栓性静脉炎。另外，无肠梗阻或显著性腹胀表现时，可口服或肠道进食。（有条件使用，低质量证据）
腹泻易导致血容量下降和电解质紊乱，这两种表现必须纠正。对于肠道功能正常的患者，我们也推荐正常进食或肠内营养（非要素饮食）如可发酵的碳水化合物，这对微生物生长是非常重要的，可能使微生物菌群正常生长。
15. 复杂性 CDI 患者推荐腹部和盆腔 CT 扫描。（有条件使用，低质量证据）
腹部或盆腔 CT 扫描有助于明确疾病的严重性和范围，也能够了解结肠壁增厚、腹水、肠梗阻、肠穿孔等并发症情况。如果患者无需立即手术治疗，我们建议病情复杂的患者使用 CT 扫描。
16. 严重 、复杂性 CDI 患者，无显著性腹胀，推荐万古霉素口服（125mg 每天 4 次）加甲硝唑静脉使用（500mg 每天 3 次）（强推荐，低质量证据）
目前，严重 CDI 患者在抗生素治疗上的选择和使用，还没有可用的 RCT 数据。上述建议来源于临床经验、RCDI 的数据以及患者中发生肠蠕动功能受损、肠梗阻等并发症的考虑。IDSA/SHEA 指南建议，如果患者存在肠梗阻或腹胀严重，可用万古霉素 500mg 口服或鼻饲管每天给药四次并静脉注射甲硝唑（每天三次）。
对于严重 CDI 患者，抗生素治疗的更换方法数据资料有限。目前提到的非达霉素在 CDI 初期治疗中并不比万古霉素差，但是，关于严重复杂的 CDI 患者，目前没有这种药物疗效的数据资料。
替加环素是一种新的二甲胺四环素，它能够广泛地抑制革兰阳性或阴性菌的活性。有几篇案例报道表明，在严重 CDI 患者中使用万古霉素和甲硝唑治疗失败后，替加环素作为补救治疗措施，有比较明确的好处。然而，在我们明确推荐替加环素或甲硝唑之前，进一步的实验是必需的。
17. 复杂性 CDI 患者伴肠梗阻或中毒性结肠、和 / 或显著性腹胀表现，推荐万古霉素口服（500mg 每天 4 次）加万古霉素直肠内给药（500ml 中 500mg 每天 4 次）加甲硝唑静脉应用（500mg 每天 3 次）（强推荐，低质量证据）
肠梗阻或者严重腹胀患的患者，无法耐受口服或肠内给药，直接滴注万古霉素到达结肠壁可作为一种附加方式使用，静脉注射万古霉素或甲硝唑将直接到达结肠壁。静脉使用甲硝唑，药物必须以有效浓度到达结肠表面，这取决于胆汁分泌到小肠中的量和其在肠道中存在的时间。
虽然口服或肠内使用万古霉素无法完全吸收，但在麻痹性肠梗阻中，到达结肠和 CDI 病变部位的运送功能将受损。在较小的系列报道中，通过灌肠剂、结肠镜、加长直肠管等方式直接滴注给药是有效的给药方法。在上述方法中，推荐使用剂量为 500mg 万古霉素，至少配 500ml 液体，每日给药四次。
在使用高剂量给药方案的同时，配伍的液体也比之前推荐的更多，这是基于这样一个假说，即更多液体量将使药物进一步作用于更近端的结肠，而现在考虑使用万古霉素的剂量比较之前推荐的液体量还要高；我们认为使用 500ml 以上的液体量，将能作用到升结肠和横结肠。
考虑到增加了结肠直接给药的剂量以及高剂量药物全面吸收存在风险，所以口服或肠内使用万古霉素的剂量已减少。尽管如此，结肠中直接滴注万古霉素仍可与口服或肠内使用万古霉素以及静脉使用甲硝唑联合使用。如果将生理盐水用作万古霉素的灌肠剂，则应该严密监测血清电解质。
这是由于结肠会吸收电解质，随后表现为电解质丢失，特别是高氯血症。如果发生高氯血症，可使用低浓度的氯化物（如林格氏液）。确保感染部位到达有效抗菌浓度是这种联合方式和给药方法的基本原理。 |
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