儿童侵袭性肺曲霉菌病

肺克不克肺

这是一个转帖自【儿科学大查房】的病例。
链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 7MRxK5i6YSFYmnhu#rd

这个病例在我的一个专业群里引发了大家的广泛讨论。
讨论主要集中在这么几点：
1.孩子小，很遗憾。2.这个诊断的过程有点艰辛。3.为什么会曲霉感染？目前考虑继发的可能性大。怎么样能尽量避免呢？
发在这个版里，希望大家能一起讨论。

侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌侵入气管、支气管和肺组织引起的感染，不包括寄生和过敏所致的肺部病变。曲霉菌易侵犯免疫受损的机体，免疫功能受损越严重，急性肺曲霉病越易发生。IPA分为急性IPA和慢性IPA。在儿童中，IPA起病隐匿，临床表现缺乏特异性。影像学改变多样，肺部高分辨率计算机体层摄影（CT）检查具有一定的诊断价值。IPA特征性表现包括为“晕轮征”和“新月征”。IPA的实验室检出率较低，但在早期诊断IPA方面，半乳甘露聚糖检测（GM试验）具有一定优势。两性霉素B是治疗侵袭性肺真菌感染的传统用药，改进制剂后毒副反应有所减小，但真菌抗药性的产生会影响其疗效。其他治疗IPA的药物包括伊曲康唑、伏立康唑和棘白菌素类药物等。早期诊断，及时合理用药是改善预后的关键，延迟诊治是患儿死亡的主要原因之一。

1. 病例介绍
患儿男，1岁1个月，主因“间断发热、咳嗽1个月余，加重伴呼吸困难20 d”入院。1个月余前，患儿无明显诱因下出现阵发性咳嗽，有痰鸣，伴发热，热峰40℃，热型不规则；无寒战，皮疹及抽搐等。在诊所接受肌肉注射治疗8 d，无效；两次在县妇幼保健院住院接受治疗，静点“阿奇霉素”等药物，但仍间断发热，咳嗽。
20 d前因高热、咳嗽加重伴呼吸困难转入市妇幼保健院儿科重症监护治疗病房（PICU）。PICU期间患儿咯血2次，分别为20 mL和50 mL左右，每次均咳出少量坏死肺组织。外周血白细胞（WBC）（11.8~20.05）×109/L，中性粒细胞81.9%~89.6%，痰培养（插管前）示金黄色葡萄球菌生长，胸水培养阴性。诊断为“重症肺炎并呼吸衰竭，心力衰竭，右侧气胸并胸腔积液”。应用有创机械通气、持续右侧胸腔闭式引流、糖皮质激素、丙种球蛋白、输血及强心利尿等治疗，并先后应用头孢哌酮舒巴坦2 d、美罗培南6 d、亚胺培南西司他丁钠12 d并联合万古霉素14 d抗感染。治疗后热峰下降，呼吸困难减轻，撤呼吸机。6 d前，患儿再度出现高热、呼吸困难加重，转入我院。病后患儿精神反应差，鼻饲奶耐受，间断排黄色稀水样大便，小便无异常。
入院查体：体温39.0℃，脉搏185次/min，呼吸频率62次/min，血压106/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa)，体重10 kg；右侧胸腔闭式引流可见大量气体溢出和少量淡黄色浑浊液体；神清，精神差；鼻导管吸氧下鼻煽，口周发绀，三凹征阳性，双肺可闻及密集细湿啰音，右肺呼吸音低；心率185次/min，音稍低钝，律齐，未闻及病理性杂音；腹软，肝肋下3.5 cm，质韧，脾未触及；神经系统查体阴性。
既往史：既往体健，无禽、鸟类等密切接触史。无传染病史，按计划接受预防接种。无家族遗传病史。

2. 诊疗经过
本患儿病程1个月余，以间断发热、咳嗽、咯血和呼吸困难为主要表现。既往体健。查体可见呼吸费力，口周发绀，肺部闻及密集细湿啰音，右肺呼吸音低，右侧胸腔闭式引流可见大量气体溢出及少量淡黄色浑浊液体。WBC总数及中性粒细胞比例增高，痰培养示金黄色葡萄球菌生长，支持“金黄色葡萄球菌性肺炎合并脓气胸”诊断。入院后多次检查，外周血WBC计数（12.63~24.53）×109/L，中性粒细胞比例88.5%~95.3%，C反应蛋白（CRP）36.15~107.44 mg/L；红细胞沉降率（ESR）70 mm/h；降钙素原（PCT）3.13 ng/mL；总蛋白（TP）60.0 g/L，白蛋白（ALB）29.0 g/L，球蛋白31.0 g/L。血培养阴性。气管内痰培养示醋酸钙不动杆菌优势生长。两次1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）结果均正常，转氨酶、心肌酶、肾功能、免疫球蛋白、T细胞亚群及补体均正常。肺部计算机体层摄影（CT）检查结果：右侧气胸，两肺内沿肺纹理分布条状及结节状致密影，左下肺多发大小不等空腔，壁厚薄不均，内见结节影（见图1）。
综合上述结果，并结合患儿重症肺炎病程较长，曾在PICU内接受机械通气、胸腔闭式引流，使用糖皮质激素，长期使用广谱抗菌药物，病情好转后又反复，考虑为在金黄色葡萄球菌感染基础上继发感染，不排除真菌感染。入院后给予心电监测；鼻导管吸氧；万古霉素联合头孢哌酮舒巴坦抗感染；预防性静脉应用氟康唑抗真菌治疗；甲泼尼龙琥珀酸钠（2 mg·kg-1·d-1）抗炎，丙种球蛋白调节免疫，间断输注白蛋白等治疗。入院第3天，患儿再次咯血，总量约100 mL，伴少量坏死肺组织咳出。咯血时呼吸困难显著，经皮血氧饱和度降至68%，紧急气管内插管清理气道后行正压机械通气，应用止血药物并输注同型红细胞纠正贫血。胸外科会诊后急诊行右下肺叶切除术和肺叶修补术。术后11 h患儿麻醉苏醒，自主呼吸规则，咳痰有力，循环稳定，血气分析正常，撤除呼吸机。术后31 h患儿鼻导管吸氧下呼吸困难，胸部X线摄影检查示两肺野大片阴影迅速增多，透亮度降低。改用伏立康唑抗感染，并予俯卧位和肺保护通气策略机械通气等，患儿低氧血症不能纠正，氧合指数（PaO2/FiO2）<100。胸部X线摄影检查示，两肺野透亮度广泛降低呈“白肺”（见图2）。术后73 h患儿死亡。
送检肺组织病理：特殊染色：黏液染色（PAS）（+），吉姆萨（+），黏液卡红（-），六铵银（+），抗酸（-）（见图3、图4）。显微镜下见肺组织内肉芽肿形成，脓肿壁边缘呈毛刷状，以及较多曲霉菌菌丝及分生孢子头。
最终诊断：①侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA)；② 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；③ 脓气胸。

3. 病例分析
3.1 流行病学
近20年，全球侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的发病率和致死率均明显上升[1]。儿童IFD的流行病学、诊断和治疗与成人均不同，儿童IFD的临床表现缺乏特异性，故易被漏诊和误诊[2]。在儿科患者中，早产儿、恶性肿瘤、先天性免疫缺陷和需要重症监护患儿的IFD发病率和病死率均较高[3]，最常见的两大致病菌是念珠菌和曲霉菌[4]。虽然曲霉菌感染占所有IFD的5.9%~12%[5]，其发病率低于白色念珠菌感染，但近年来侵袭性曲霉菌感染的致死率已升高3.57倍，在真菌感染导致死亡中位居第一位[6]。肺部是侵袭性真菌感染的最常见部位[7]。殷菊等[8]对北京儿童医院1000例尸检病例进行研究，经病理诊断18例存在深部真菌感染，总检出率为1.8%，曲霉菌占致病真菌的61%，在受累器官中肺部受累占77.8%。
IPA是指曲霉菌侵入气管、支气管和肺组织导致的感染，不包括寄生和过敏所致的肺部病变。美国一项研究对6个中心的139例侵袭性曲霉菌病患儿进行调查，结果显示，59%属于IPA患儿[5]。IPA正日益成为免疫功能低下及危重病患儿的主要死亡原因之一。
3.2 高危因素
有研究证实[5,9]，曲霉菌易侵犯免疫受损的机体。IPA分为急性IPA和慢性IPA。免疫功能受损越严重，急性肺曲霉病越易发生[10]。原发性免疫缺陷病、白血病、抗肿瘤药物致外周血中性粒细胞减少、应用免疫抑制剂患者等为高危人群，这些高危人群因免疫系统受抑制原因明确，容易发生IPA，故应考虑早期治疗。无传统风险因素的PICU患儿并发IPA感染时，其临床表现无特异性，IPA感染易被原发病或伴随感染所掩盖，故早期诊断IPA感染存在困难。PICU患儿发生肺部真菌感染与多种易感因素相关[11]。多器官功能障碍危重患儿的免疫功能处于“麻痹”状态，不能发挥正常的防御功能[12]。有创操作破坏了危重患儿皮肤黏膜的生理屏障功能，这致使正常定植于皮肤或体腔黏膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易侵入原本无菌的深部组织。种类繁多的抗菌药物被广泛应用于儿科临床，特别是原发病治疗效果不佳时，医师往往频繁更换抗菌素或联合使用抗菌素，但长期使用抗菌素不仅破坏人体正常菌群，损伤肝肾及骨髓等的功能，还会促进真菌生长[13]。若糖皮质激素未得到恰当使用，则其可抑制机体免疫力，促进真菌生长。PICU重症患儿为曲霉菌感染的高风险人群，原因为PICU内患儿密度大，医院感染风险加大等。另外，周华等[14]研究分析8例普通病房内IPA患儿的资料，发现其中7例不足1岁，据此认为生理性免疫功能低下的婴幼儿也属于侵袭性肺曲霉菌感染的高危人群。
3.3 临床和影像学表现
真菌感染的病理改变与细菌感染无本质区别，均主要是炎症浸润及肉芽肿改变，二者临床症状与影像学表现极为相似[15]。曲霉菌易侵袭小血管和支气管，进而导致肺组织坏死，甚至可经血液播散至全身各脏器[16]。IPA起病隐匿，早期缺乏特异性表现，患儿常见干咳、发热、咯血、胸痛和呼吸困难等，肺部可闻及干湿性啰音，并可有胸腔积液。低氧血症常见[17]。使用抗菌药物治疗后无好转，或好转后再次出现发热、咳嗽和肺部体征时，应警惕IPA发生。急性IPA存在急性肺炎表现，可迅速进展为呼吸衰竭。咯血是IPA不同于一般细菌性肺炎的症状，其具有诊断参考价值，并提示曲霉菌侵入血管壁。支气管镜检查示部分患儿正常，部分患儿可见支气管腔内多发结节，结节样或息肉样新生物，气管外压性狭窄或气管内大量白色干酪样物质[18]。
IPA影像学表现多样。25%的患者发病时的胸部X线摄影检查结果正常[19]。肺部高分辨率CT检查结果具有一定的诊断价值[20,21]：肺内可见多发性结节、肺实变（特别是以胸膜为基底的楔形实变影）、磨玻璃样改变及空洞等。王蓓等[22]报告，患儿在病程演变中出现多发空洞可能是病情恶化标志。IPA特征性表现包括“晕轮征”和“新月征”。曲霉菌破坏肺部小血管，导致肺实质出血梗死，早期病灶中心坏死被出血环绕而出现“晕轮征”[23]；在坏死的肺组织内曲霉菌寄生、繁殖，形成曲霉球而产生“新月征”[24,25]；这些特征性表现多在病程中晚期出现。但这些影像学改变也见于其他侵犯血管的丝状真菌感染，如“奴卡放线菌病”和“接合菌病”等，而且IPA也可以无“晕轮征”表现[26]。因此，判定IPA是否发生时，需将影像学结果与患儿是否具备IPA高危因素和临床表现相结合，以进行综合判定。

娜姆

感染在特征性表现比较少的时候，常规思维是应该是细菌，可能是病毒。会不会有其他特异性情况，不会是真菌吧。
经常把真菌放在最后一位，特别是社区感染的对真菌的警惕性视乎更低。
谢谢老师分享的资料，病例资料这么全的真菌病例看到不是很多。

肺克不克肺

娜姆 发表于 2015-12-28 10:08
感染在特征性表现比较少的时候，常规思维是应该是细菌，可能是病毒。会不会有其他特异性情况，不会是真菌吧 ...

确实资料比较全，亮点是有病理

听.讲

以尸体解剖的代价获得了死亡的真相。可怜的孩子。但愿引起大家的警惕，让他的生命付出有价值。

肺克不克肺

其实那天转了这个病例给一个临床的讨论群里，大家的观点都是认为很可惜 。
不过对于侵袭性的曲霉感染，致死率非常高，即便发现得早也未必来得及。
当然，本例是一个继发的，如果先前加以留意，不知道有没有机会避免