生物热门事儿：从癌细胞克星到超级英雄细菌

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生物热门事儿：从癌细胞克星到超级英雄细菌

来源：解螺旋 2015-11-12 19:06





癌细胞的致命要害

来自英国牛津大学、浙江大学、瑞士和俄罗斯的研究人员，发现了某些癌细胞的致命要害——SETD2基因突变。相关研究结果发表在《Cancer Cell》上。SETD2基因突变时常出现在肾肿瘤和一些儿童脑肿瘤中，在这项研究中发现，携带一个SETD2基因突变的癌细胞可被一种名为AZD1775的药物杀死（该药物可抑制一个称为WEE1的蛋白质）。

当WEE1在具有SETD2突变的细胞中被抑制时，脱氧核苷酸（制造DNA的成分）的水平，低于复制的临界水平。缺乏这些构建模块，细胞就会死亡，而且体内的正常细胞没有SETD2突变，所以这些WEE1抑制的影响作用，对癌细胞可能是选择性的。

外核体的特殊靶标或可预测癌症的转移走向

理解肿瘤为何会在特殊器官中发生转移而不会在别的器官中转移是肿瘤学研究领域的一大目标，现今主流学说是癌细胞转移的“种子与土壤”假说，该假说指出，癌症转移需要肿瘤细胞的扩散，同时也需要目的器官中良好的环境。近日，一项研究报告发表于国际著名杂志《Nature》中。

该研究显示肿瘤会释放数百万个携带特殊蛋白和遗传内容的代表性样本的小囊泡，这些小囊泡俗称为外核体，类似于“信号船”，其主要负责确保受体器官可以作为肿瘤细胞的宿主，尤其外核体可以诱发必要的分子反应，即炎症、血管形成的发生，从而使得受体器官可以接纳肿瘤细胞，从而帮助肿瘤细胞扩散，进而实施癌症转移。另外还有特殊的分子信号可以干预外核体到达受体组织后引发的反应，尤其是这些信号还会引发S100家族基因表达水平的增加，S100基因家族被认为会引发炎症信号产生，而炎症和癌症直接相关。

白细胞亚群防止肺癌转移

在过去，研究人员知道这些白细胞“拾荒者”发挥了在动脉粥样硬化的背景下抵御炎性作用的有益角色。而今，一项来自La Jolla过敏与免疫学研究所(LJI)的研究指出这些巡逻单核细胞也可能发挥着抗癌作用，特别是在肺脏中。研究者追踪这些细胞在肺血管中的漫游踪迹，记录下它们追逐入侵肿瘤细胞的过程，并开发了一个小鼠模型来演示这一追逐效应是如何在活体动物中有效存在的。该项研究成果在线发表在《Science》杂志上。

研究人员在血中注入荧光标记的黑色素瘤细胞（正常和Nr4a1基因敲除小鼠）后观察肿瘤细胞的迁移。在24小时内，Nr4a1基因敲除小鼠的肺血管中含有更多的小鼠黑素瘤细胞，这表明缺乏这些后卫的动物容易发生肺部转移。接着往基因敲除小鼠体内注入肿瘤细胞前把巡逻单核细胞从正常小鼠中抽取并注入基因敲出小鼠体内。这一干预抑制了癌细胞迁移到肺血管。当添加这些细胞到基因敲除老鼠中观察到转移减少的情况，就表明它们是抑制肺转移的关键因素。

首次绘制大脑蛋白质分布图

最近，来自马克斯普朗克生物化学研究所以及哥根廷实验医学研究所的科学家，首次量化了成年小鼠大脑内的所有蛋白质——蛋白质组。在不同的细胞类型和脑区中有哪些蛋白质以及它们的数量，这些信息都被概括在了一副蛋白质分布图中。相关研究结果发表在最近的《Nature Neuroscience》杂志。

在成年小鼠脑中有大约13000种不同的蛋白质。不同类型的细胞和脑区中的蛋白质数量，以及它们彼此之间有何区别，现在都可以从最新建立的蛋白质分布图上发现。这个蛋白质分布图，来自于小鼠中五种不同细胞类型和十个不同脑区的蛋白质数据，构成了目前最全面的蛋白质数据集。

CRISPR-Cas系统新成果 来自哥伦比亚大学、加州大学伯克利分校的研究人员在新研究中揭示出了，大肠杆菌CRISPR-Cas系统监视及加工外源DNA的机制。这项研究工作发布在近期的《Cell》杂志上。

许多原核生物都具有由CRISPR位点和Cas基因组成的一种RNA引导适应性免疫系统。CRISPR位点最初是在大肠杆菌中被发现，其是由一些长度为29个核苷酸的“重复序列”（repeat）组件构成,这些重复序列被长度为32个核苷酸的“间隔序列”(spacer)所间隔。

CRISPR-Cas系统可分为I型、II 型和III型三种，分别基于存在的标记Cas3、Cas9或Cas10基因进行区分。I型最常见，我们对I型CRISPR-Cas系统大部分的认识都来自对大肠杆菌Cascade（实现病毒防御的CRISPR相关复合物）的研究，Cascade由 5种蛋白Cse1、Cse2、Cas7、Cas5e和Cas6e构成。研究人员利用单分子成像技术在单个Cascade复合物寻找噬菌体λ基因组内前间隔序列时显影了它们。研究揭示出了PAM依赖和非依赖性搜索信号通路。这一PAM依赖性信号通路高度有效，使得Cascade能够招募Cas3，从而特异性地降解靶基因组。这些结果确立了Cas1-Cas2是在逃避靶标处招募及调控Cas3的一个反式作用因子。基于研究结果，作者们提出了一种Cascade、Cas1、Cas2和Cas3协同作用加工且使得外源遗传元件丧失功能的机制。

首次证明自噬可介导核内蛋白降解

“自噬”这个词从字面意思来看就是自己吃自己，对于细胞来说就是不需要的细胞内成分被细胞自身降解的过程。关于自噬的研究已经有很多，但是最近一项发表在国际学术期刊《Nature》上的最新研究首次发现自噬可以介导细胞核内物质的降解，并且细胞核内发生的自噬在对抗癌症发生方面发挥一定作用。

在这项研究中，研究人员首次在哺乳动物细胞核中发现了自噬过程以及细胞通过自噬过程降解细胞核纤层组成成分的分子机制。利用复杂的生化技术，研究人员观察到核纤层的关键组成成分laminB1能够与自噬过程中的关键成分LC3在染色质的部分区域发生相互接触。并且在一些可诱导细胞发生癌变的刺激下，LC3能够和laminB1以及其他一些核内成分转移到细胞质中，并通过自噬发生降解，这一过程会诱发细胞衰老，细胞衰老是细胞保护自身防止癌变的一种重要方式。研究人员还发现当细胞DNA发生损伤或癌基因被激活，正常细胞会通过自噬对核纤层进行破坏，促进衰老现象的发生，而抑制这一过程则会削弱细胞衰老的发生，导致细胞发生癌变。

揭示保守抗癌新机制

在发布于近期《Cell》杂志上的一项新研究中，研究人员报告了一个基因表达调控新机制，其似乎阻止了潜在癌性基因组重排的发生。这项研究确定了一个保守的抗癌（包括淋巴瘤在内）机制。

该研究小组利用高通量全基因组易位测序技术（HTGTS）调查了受到RAG切割活性影响的DNA位点。结果揭示，当RAG切割基因组中任何位点的DNA时，它的活性通常都局限于染色质环内。就像火车在轨道上行驶，RAG酶按两个可能的方向（这取决于它所指的方向），结合染色质环并通过该环。一旦抵达染色质环的底部——染色质环连接基因组其余区域的位置，RAG酶就会停下来。这一策略使得细胞能够控制RAG酶的活性,防止它切割基因组中其他位点。RAG酶作用失控可导致脱靶切割,触发遗传改变,例如导致作为癌症潜在原因的基因易位。

发现一类新的DNA修复酶

今年的诺贝尔化学奖颁给了三位科学家们，以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。在《Nature》杂志上发表的一项最新研究，发现了一类新的DNA修复酶。当科学家们首次发现DNA的结构时,认为它的化学性质是极其稳定的,这使得它可以作为基因蓝图，将父母的基本特征传递给其后代。尽管这一观点在公众当中仍然很流行，但生物学家们了解到，双螺旋结构实际上是一种高反应性的分子，它不断地被破坏，细胞必须不断地修复，以保护它所包含的基因信息。

新发现的DNA修复酶是一种DNA糖基化酶，DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl发现的一个酶家族，他获得了今年的诺贝尔化学奖，承认这些酶可通过一个称为碱基切除修复的过程去除受损的DNA碱基。这是目前生物学家已经确定的10个不同的基因修复途径中的第一个。在碱基切除修复过程中，一个特定的糖基化酶分子在病变位置与DNA结合，并使双螺旋弯曲，这种方式会使受损的碱基从螺旋内部内翻转到外部。这种酶安装在翻转碱基的周围，并将其固定在一个位置，将其链接暴露于DNA的糖骨干，从而使酶与它分离。在损坏的碱基被移除后，其他的DNA修复蛋白进入，并用一个原始碱基取代它。

革命性的免疫学技术

由于不了解免疫系统与其他细胞的互作，迄今为止人们还不太清楚免疫系统的具体作用机制。西奈山伊坎医学院的研究团队为此开发了JEDI T细胞（Just EGFP Death-Inducing T-cell），并将这一技术发表在《NatureBiotechnology》杂志上。人们可以用这一技术研究与T细胞互作的其它细胞，明确这些细胞的功能，模拟人类疾病。

JEDI T细胞是一种前所未有的技术，能够对免疫应答和免疫疗法进行分析、模拟和成像。研究人员通过JEDI技术发现，即使在未感染状态，免疫细胞也能找到大脑中表达靶抗原的细胞。这说明机体的中枢神经系统存在一个免疫监控通路。这一发现对于理解神经炎症和大脑恶性肿瘤（比如胶质母细胞瘤）很有意义。免疫疗法被视为近年来最重要的癌症突破之一，但要在临床上取得进一步的成功还需要进一步的研究。JEDI技术不仅会成为这方面的一大助力，还有助于其它领域的药物开发工作。

对抗“超级细菌”的“超级英雄细菌”

随着人们对耐抗生素的"超级细菌"关注度逐渐提升，Salk研究所的科学家们也许找到了能够解决这一难题的办法——即肠道部位寄生的、有时会移动到其它器官组织的"超级英雄"细菌。这些细菌能够减轻感染带来的长期负面效应。最近一期发表在《science》杂志上的一篇报告类文章中，salk研究所的研究人员发现小鼠微生物组中的一类大肠杆菌能够提高小鼠对肺部以及肠道感染的耐受性，具体体现在一般小鼠在受到感染时肌肉组织会出现消解，这一类细菌能够有效阻止这种情况的发生。如果人类体内能够找到具有相似特征的细菌，我们就有办法治疗由抗生素耐受性细菌引发的感染类疾病，比如脓毒症等。

抗生素耐药性的显现使得人类健康再一次面临感染的威胁，自抗生素发现以来一度被认为是轻而易举可以治愈的疾病如今也再次成为了我们的噩梦。而在肠道的微生物群体中可能包含着能够保护机体免受感染损伤的细菌类别。一般情形下，肺部或肠道感染的小鼠体内IGF-1（insulin-likegrowth factor 1）激素水平会下降，这一激素是维持肌肉质量的主要信号分子。然而，保护性的大肠杆菌能够激活IGF-1信号通路，使IGF-1保持在一个正常的水平，因此尽管在感染期间依然保持了稳定的肌肉质量。这对于医药研究提供了新的思路，即微生物也许可以作为药物进行使用。（

星火

基因家族被认为会引发炎症信号产生，而炎症和癌症直接相关。

超级细菌被利用抗癌？