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2015-10-06 20:11来源：丁香园作者：莫然
我之所以能在科学上成功，最重要的一点就是对科学的热爱，坚持长期探索。——达尔文 10 月 5 日，因为发现了抗疟疾药物——青蒿素，2015 年诺贝尔生理学或医学奖颁给了我国科学家屠呦呦，这是我国科学家获诺奖从零到一的突破。丁香医生为各位读者，揭开幕后的故事，让大家了解临床科学研究是如何进行的。
疟疾
折磨全人类的千年恶魔 疟疾，又称打摆子，是通过蚊虫传播的人类历史最可怕疾病之一。在我国传染病分级中，和 SARS、艾滋病、梅毒、炭疽这些疾病一起，并列为乙类传染病。这是一种典型的热带性疾病。 在古代，两广、贵滇这些地区还是不毛之地之时，「瘴气」，也就是疟疾，就已经成为了人人闻之色变的「恶魔」。连康熙在四十岁盛年之时，也曾感染疟疾，靠的是法国传教士紧急送来的「金鸡纳霜」，也就是奎宁，才没有龙驭归天。
在千年之后的现代，疟疾逐渐对应用最广泛的「金鸡纳霜」有了耐药性。随着两次世界大战的爆发，非洲、东南亚这些酷热难当、蚊虫肆虐的地方成为了战场。美、日、英、法、德等世界诸强全部吃尽了疟疾的苦头，都有过作战部队因为疟疾肆虐而不战自溃的悲惨历史。
科研瘫痪的年代
为什么要启动疟疾防治研究？ 作为世界核心大国的美帝，在二战中的太平洋战场吃尽苦头后，60 年代又深陷越南泥潭，驻越美军疟疾年发病率高达 50%。美帝为此成立了疟疾委员会，举全军之力开始攻关新药物。 当然，被美帝打击的越南更好不到哪去，作战部队受尽疟疾的折磨。这时，他们只好向中国求助。我国驻云南、西藏的边境部队同样饱受疟疾困扰，尤其是考虑到和印度刚刚打完，战火随时重燃，因此，1967 年 5 月 23 日，国家科委和解放军后勤部牵头，多部门联合召开了「疟疾防治药物研究工作会议」，制定了三年研究规划，按照当时的军事行动命名习惯，称为「523 项目」。
如果你还是不明白这项行动的重要性的话，你要知道 1967 年「反右」刚过，文革如火如荼，科研机构全面崩溃的年代。此时没有停止的科研项目，都是如两弹一星般涉及到立国之本的核心方向。
临床科学研究
从来都不是一帆风顺的 在 1967 年的会议上，攻关人员们被分成了数组，在中医药组中，确定了两个方向，即针灸和中药。 针灸也曾经参与 523 项目
中药部分，有数十种药物被确定为重点目标，其中，就包括了青蒿。不过，当时的青蒿没有被赋予太多关注。大家把目光集中在了已知能有效抗疟疾，但是呕吐副作用大的中药常山上面。后来失败后，又将方向转向了中药鹰爪，同样一无所获。
值得一提的是，无心插柳柳成荫，常山在研究过程中，最终诞生了两种药物，分别用于治疗心律失常和农药有机磷中毒。
不过他们还是幸运的，因为另一边的针灸组，负责人李国桥甚至不惜深入疫区，自己感染疟疾尝试针灸治疗，但仍然毫无效果，被迫彻底放弃针灸方向的研究。
项目启动两年后，屠呦呦才正式加入
于是，1969 年，中医研究院针灸研究所退出了 523 项目。顶替他们加入的，是同门师兄，中医研究院中药研究所。中药研究所出动了 5 位研究人员，带队的，是年仅 39 岁的助理研究员屠呦呦。
在一开始，他们同样找错了方向。在第一轮的药物筛选中，青蒿提取物对疟疾的抑制率仅有 68%，表现平平无奇。因此，他们集中力量投入了抑制率高达 84% 的胡椒提取物胡椒酮的研究中。后至海南岛进行临床研究，但因效果不理想而终止。
终于，他们把目光转回了青蒿。
药物研究需要重复试验，实现稳定性
尽管青蒿提取物对疟疾的抑制率能达到 68%，但是效果十分不稳定，实验波动极大，最低的时候甚至只有 12% 的抑制率。
屠呦呦深受此困扰，不得不查阅各本典籍，终于，如果各个科学故事里经典的「灵光一现」般，那个广为人知，铭记史册的时刻发生了：在 1971 年下半年的一天，她发现了东晋葛洪所著的《肘后备急方 · 治寒热诸疟方》的「青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之」。「绞汁」，和中药常用的煎服不同，是不是为了避免高温破坏？想到了「温度」这个决定性因素。
于是她经过反复试验，发现若控制温度在 60 摄氏度以下，用乙醇冷浸，能达到 95％ 的抗疟效价；而使用沸点仅有 53 摄氏度的乙醚冷浸青蒿提取物，所得产物的抗虐效价甚至能达到 100%！
当然，这只是初步发现，这种膏状提取物，离最后的青蒿素结晶，尚有相当漫长的距离。
青蒿素的毒副作用曾让临床研究停滞
很快，屠呦呦团队就分离提取出了有效成分，命名为「青蒿素 II」。不过，在动物实验中，发现存在有严重的心脏毒副作用。为了能够进行下一步的临床试验，屠呦呦等 3 人在东直门医院亲自服用了该药物，确定没有问题后，才投入临床试验。
然而，在海南的临床试验中，并没有获得理想的效果，8 位患者服用后，2 位治愈，2 位有效但不久后复发，2 位无效，2 位出现了心律失常。令人沮丧的结果，让临床试验被迫提前终止，研究再次陷入停滞。
但是幸运的是，祖国另一端，山东和云南先后发现，从黄蒿和大头黄花蒿中提取出来的「黄蒿素」及「黄花蒿素」，均对疟疾治疗有显著效果。加上北京的「青蒿素」，成了三足鼎立之势。
1974 年，通过化学鉴定，发现三种「素」均为同一化学物质。但是由于这涉及了不同单位的名誉之争，在后续的数年临床试验中，仍然是争论不下的话题。直到 1978 年的 523 成果鉴定大会上，决定将其按照中药命名习惯命名为「青蒿素」，才算尘埃落定。
历经 12 年的科研长跑
抗疟疾的核心药物找到，后面的故事就是顺其自然了。有了明确的方向之后，一位位科研工作者站出来接过了接力棒，又将它一棒棒地传递了下去，在青蒿素发现后短短的 6 年中，先后完成了青蒿素各种不同药物剂型的研究、 2 000 多例患者的临床试验、全国各地野生青黄蒿分布的调查、青蒿素药理毒性的确定、提取工艺的大幅改良、青蒿素化合物结构的确认。 1977 年，《科学通报》以「青蒿素结构研究协作组」的名义，发表了青蒿素的化学结构，确立了我国对于青蒿素的发现权。
1979 年 9 月，国家科委为 523 项目组颁发集体发明奖。同时，《人民日报》发表公告，正式宣布我国发现「抗疟新药－－青蒿素」。
至此，原项目 3 年的 523 项目，在经历了 12 年，60 多个科研单位，500 多名科研人员前赴后继的漫长长跑之后，终于来到了胜利的终点。
青蒿素拯救了多少生命？
不幸的是，由于制药企业的落后，无法达到 WHO 要求的标准，尽管发现了青蒿素，但在八九十年代，青蒿素开始成为世界上疟疾的主力治疗药物的同时，我们自己的药物制品却无法走出国门。 甚至，在与国外药厂的谈判过程中，因为早早公布了青蒿素结构，在那个集体重于一切的年代又没有专利保护意识，我们仅有的底牌毫无秘密可言，最终也只能谈判破裂，眼睁睁地看着别人拿走了我们的成果。
然而，2015 年 10 月 5 日，诺贝尔生理与医学奖还是颁给了屠呦呦。所有的研究过程都在国内完成，甚至连最重要的成果，也都是发表在国内，但却拯救了无数生命。
世卫组织估计 2010 年全球有 2.19 亿个疟疾病例，导致 66 万人死亡。大多数（65%）的病患为 15 岁以下的儿童。在撒哈拉以南非洲每年有超过 20 万婴儿因为孕妇感染疟疾而夭折。
根据 2015 年世卫组织和联合国儿童基金会的报告现实，自 2000 年以来疟疾死亡率骤降了 60%，即拯救了 620 万人的生命。
尽管取得了巨大进展，但疟疾依然是许多区域的紧急公共卫生问题，全球约有 32 亿人仍面临着疟疾风险。
迟到的荣誉
在获奖后的短短的 24 小时中，互联网上到处是中西医之争、批判中国科研体制、批判院士评选体制的言论。但是，是非功过自有后人评述。 在今时今日，我们要做的，就是向屠呦呦，以及参与 523 项目的所有科学家，致以最崇高的敬意。他们的成果早已超越国界，成为了人类历史上的不朽丰碑。
历史会迟到，但不会忘记。
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发表于 2015-10-7 09:42
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