《中国医学论坛报》抗菌药物合理应用专栏

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如何合理应用抗菌药物:总论

复旦大学附属华山医院抗生素研究所     汪复

    编者按: 卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部于2004年公布了《抗菌药物临床应用指导原则》,但是4年过去了,抗菌药物的临床应用尚未达到规范化,临床不合理用药情况仍较为突出,临床分离出的耐药菌株也越来越多。为此,本报近期将增设抗菌药物合理应用专栏,邀请国内多学科领域的学者针对临床实际,谈抗菌药物的临床合理应用。

   
    抗菌药物临床应用的基本原则

     医师在给患者使用抗菌药时,首先须证明患者确实存在感染,所以尽早确立感染性疾病的病原诊断尤为重要。开始用药前医师先采用相关标本分离病原菌,并进行药敏试验。危重感染患者在标本送验后立即接受经验治疗。

     患者的感染原经确定后,医师要根据药物的抗菌谱、药代动力学特点、适应证、不良反应等结合药源、价格因素,给患者选用抗菌药物。

     医师还须按照患者(如新生儿、老年、妊娠妇女、哺乳妇女、肝、肾功能减退者等)的生理、病理状态合理用药。对于抗菌药的预防用药、局部用药、联合用药情况,医师要严加控制,如果患者出现病毒性上呼吸道感染、发热原因未查明等情况,应禁用抗菌药。

     医师在给患者处方抗菌药时,还须制定适当的给药方案、剂量和疗程,并采用综合性治疗措施。

                               
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合理应用抗菌药是提高疗效、减少病原菌耐药的基础

    抗菌药物的投药法

     医师应根据病原菌种类、感染部位、感染严重程度、患者机体情况等制订给药方案,包括抗菌药的品种选择、剂量、给药次数、给药途径、疗程等。

    品种选择

     医师根据病原菌种类及细菌药敏结果(或当地细菌耐药性监测结果),结合感染病情选用抗菌药。

     剂量

     医师须按各种抗菌药的常用治疗剂量范围用药。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等)和抗菌药不易到达部位(如中枢神经系统)的感染,剂量宜较大(用最大治疗剂量);治疗单纯性下尿路感染时,由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,则可用较小剂量(用最小治疗量)。

     给药间隔时间

     医师在给患者使用氨基糖苷类、氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药时,给药间隔时间可以较长,每日给药次数可较少(1~2次)。而对于β内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药而言,给药间隔时间宜较短,需一日多次给药。

     给药途径

     口服给药:轻、中度感染患者,应采用口服吸收完全、生物利用度高(60%~90%)的药物,常用药如多西环素、米诺环素、氯霉素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、氟康唑、左氧氟沙星等。

     肌注给药:肌注给药适用于中等感染患者。医师在临床实践中应注意某些药物局部刺激性较强,并可在局部形成硬结影响药物吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性霉素B等均不宜肌注。

     静脉推注或滴注:严重感染者宜静脉给药。

     疗程

     急性感染患者在接受抗菌药治疗时,通常宜用至体温正常、症状消退后3~4天;感染性心内膜炎患者须用杀菌剂治疗4~6周或更长;伤寒患者在热退后继续用药7~10天;布鲁菌病患者需要治疗6周以上,有的患者须用多个疗程;溶血性链球菌性咽炎或扁桃体炎患者用青霉素治疗,疗程不宜少于10天,以防止或减少风湿热发生;流脑、流感杆菌脑膜炎患者的疗程为1周;李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎患者的疗程为2~3周;肺炎链球菌肺炎患者用药至热退后3~5天;革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎患者的疗程为3~4周;军团菌、支原体、衣原体肺炎患者的疗程为2~3周;单纯性膀胱炎患者的疗程为3~5天;急性肾盂肾炎患者的疗程为2周,反复发作上尿路感染者可延长至4~6周;急性前列腺炎患者的疗程为10天,慢性感染者治疗1~3个月。

   

    抗菌药物临床联合应用原则

     两种抗菌药物联合应用后可能出现以下四种结果,可用数字表示如下:

     协同作用:1+1>2,即两种药物联合应用后的抗菌作用优于两者之和;相加作用:1+1=2,即两种药物联合后的抗菌作用为两者之和;无关作用:1+1=1,即两种药物联合后的抗菌作用与其中的一种相同;拮抗作用:1+1<1,即两种药物联合后的抗菌作用小于其中任何一种药。联合用药的目的是获得协同作用或相加作用,避免无关作用或拮抗作用。

     联合用药的条件

     为使抗菌药物联合应用后在体内达到协同作用,采用的药物应具备下列条件:①抗菌谱应尽可能广,这对病原菌未查明的严重感染尤为重要。②联合应用的两药中,至少一种对病原菌具良好活性,另一种也不宜为病原菌对其高度耐药的药物。③病原菌对两药无交叉耐药性,联合药敏试验呈协同或相加作用。④两药具有相似的药代动力学特性,用药后两者的体内过程同步进行,以利于发挥协同作用。

     联合用药的适应证

     ①病原未查明的严重感染;②单一抗菌药物不能控制的严重感染;③单一抗菌药物不能有效控制的混合感染;④须长期用药,细菌可能产生耐药的感染,如结核病;⑤联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少,如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗时抗真菌活性加强,使两性霉素B的剂量可相应减少,并使毒性反应减轻,有利于顺利完成疗程。  

    合理应用抗菌药是提高疗效、减少病原菌耐药的基础

    ■ 名词链接

     “抗生素”这一名词原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物”。以后用化学方法合成的仿制品(如氯霉素),具抗肿瘤(如丝裂霉素)、抗寄生虫(如伊维菌素)等作用的微生物产物,以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。

     “抗菌药”则除抗生素以外,还包括具抗菌作用而非微生物产物的全合成药物,如磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝基咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。因此抗菌药包含的范围显然较抗生素为广。
http://www.cmt.com.cn/article/090219/a090219a0601.htm

星火

急性感染患者在接受抗菌药治疗时,通常宜用至体温正常、症状消退后3~4天;
肺炎链球菌肺炎患者用药至热退后3~5天;
以退热，或症状消退，哪一个判断停药呢？

莫沙比利

我的理解“退热”也症状消退之一:)

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复旦大学附属华山医院抗生素研究所     汪复

    临床应用抗菌药常存在以下情况:用抗菌药预防所有细菌感染；给免疫缺陷患者预防性应用抗菌药；给普通感冒等病毒感染伴发热者使用抗菌药退热等。在内科和儿科中如此预防性使用抗菌药物是否合适？应该如何正确应用抗菌药？哪些患者适合预防性接受抗菌药物？这是本期讨论的话题。
   
    预防性用药的原则

     (1) 用抗菌药预防一种或两种特定病原菌感染可能有效。

     (2) 患者在一段时间内用抗菌药预防感染可能有效，长期用药预防感染常不能达到目的。

     (3) 原发疾病可以治愈或缓解的患者接受预防用药可能有效；原发疾病不能治愈或缓解者，或免疫缺陷者，应尽量不接受或少接受预防用药。

     (4) 普通感冒、麻疹、水痘、脊髓灰质炎等病毒性疾病伴有发热的患者，各种原因的昏迷、休克、心力衰竭或应用免疫抑制剂患者，接受预防用药既缺乏用药指征，也无效果，反易导致耐药菌感染。某些细菌和病毒感染的预防用药方案，须经临床试验证实有效后，医师方可参阅有关指南实施。


    预防性用药可能使下列患者获益

     感病毒流行时对其易感的老年人和婴幼儿；器官移植受者，可接受拉米夫定预防乙肝病毒感染；接触含HIV的血液或体液者（除外接触含HIV尿液者）；预防风心病儿童、罹患风湿热或链球菌咽峡炎儿童和成人患者的风湿热复发；流脑流行期在部队、托儿所、学校中与患者密切接触者以及家庭儿童；与开放结核病患者密切接触的儿童，结核菌素试验新近阳转者；新生儿接受抗菌药预防淋菌性结膜炎或衣原体眼炎；流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿或与患者有密切接触者；CD4＜200/mm3的艾滋病患者，使用抗菌药预防卡氏肺孢子虫肺炎；与霍乱患者密切接触者；与百日咳患者密切接触者（＜7岁）；可能感染B组溶血性链球菌的新生儿。

http://www.cmt.com.cn/article/090226/a090226a0602.htm

绿谷

汪复教授在抗菌药物的合理使用上有很深的造诣,让我们受益匪浅.

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解放军总医院第一附属医院 黎沾良
   

   误区一：围手术期预防性应用抗生素是为了预防所有可能发生的感染。

    正解：围手术期预防性应用抗生素目的在于预防手术部位感染，包括切口感染及深部腔隙或器官感染（如胸腔、腹腔感染及脓肿形成），不包括与手术操作没有直接关系的感染。

    误区二：所有手术进行前均须预防性应用抗生素。

    正解：对于头、颈、躯干或四肢体表手术，乳房中、小手术，不置入人工材料的疝修补术或腹腔镜胆囊切除术等，通常无须预防性应用抗生素。

    预防性应用抗生素的适应证

    ● 无法避免术中污染的胃肠道、呼吸道、女性生殖道大、中手术；

    ● 患者具有较多感染高危因素，如高龄、营养不良、糖尿病、免疫功能低下（如器官移植）等；

    ● 感染后果严重的清洁大手术，如开颅手术、心脏及大血管手术、门静脉高压症手术等；

    ● 使用人工材料的手术，如人工关节置换术、人工心脏瓣膜置换和人工血管移植术等；

    ● 术前已发生污染的手术（如开放伤）。

    合理选用预防药物

    ● 应选择相对广谱、杀菌活性强、安全及价廉的药物。

    ● 头孢菌素被公认为最理想的预防用药，但第四代头孢菌素一般不用于预防。

    ● 由于氨基糖苷类药物的耳、肾毒性较强，喹诺酮类药物在我国的耐药率高，两者均非理想的预防用药。

    ● 对青霉素及头孢菌素过敏者，可用克林霉素单药或与氨曲南联用来替代。

    ● 在术后频发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的病区或医院，可选择性地给予万古霉素。

    ● 对于污染明显的下消化道手术，预防用药应覆盖常见厌氧菌，通常联合甲硝唑或克林霉素。

    表 常见手术的预防用药选择

手术部位	抗菌药物选择
颈部外科（含甲状腺） 乳房手术 腹外疝手术 周围血管外科手术 一般骨科手术 剖宫产	手术第一代头孢菌素 （结扎脐带后给药）
经口咽部黏膜切口的大手术	第一代头孢菌素联合甲硝唑
胃十二指肠手术 心脏大血管手术 心脏大血管手术	第一、二代头孢菌素
颅脑手术 胸外科手术(食管、肺) 应用人工置入物的骨科 融合术、关节置换术)	第一、二代头孢菌素；头孢曲松
妇科手术	第一、二代头孢菌素或头孢曲松 或头孢噻肟；涉及阴道时联合甲硝唑
阑尾手术	第二代头孢菌素或头孢噻肟，可联合甲硝唑
结、直肠手术	第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻 肟，可联合甲硝唑
肝胆系统手术	肝胆系统手术
肝胆系统手术	头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/三唑巴

http://www.cmt.com.cn/article/090305/a090305a0802.htm

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解放军总医院第一附属医院     黎沾良

     误区一：患者应于术前1~2日预防性应用抗生素。

    正解一：由于术前不存在细菌污染，因此不必在此时用药。提前用药不但无益，反而会增加不良反应或提前筛选出耐药菌株。

     误区二：患者术前已预防性应用抗生素，术中无需追加给药。

    正解二：追加给药与否应根据手术持续时间及所用抗生素的半衰期而定，外科医师应重视术中按时追加药物，以免导致抗生素预防感染失败。

     误区三：在择期手术结束后，患者继续应用抗生素可更有效预防感染。

    正解三：细菌污染在术后将不再发生，若无特殊情况，无需持续应用抗生素，至少应在术后24小时内停用。

    ● 围手术期预防性应用抗生素的给药时机极为关键，必须在术前给药，以保证在污染发生前，抗生素已在血清及组织中形成有效浓度，但通常不应早于术前1小时给药。

    ● 青霉素及头孢菌素类在全身麻醉诱导或硬膜外麻醉穿刺时，即皮肤切开前约30分钟开始给药为佳。

    ● 对于择期结、直肠手术前肠道准备的用药与否尚存争议。既往常规做法为患者于术前连续3天或以上口服抗生素。现已明确，患者只需在术前1天开始口服抗生素（如新霉素、庆大霉素等），每2小时1次，共3~4次，即可在手术日将肠道细菌浓度降至最低，有效降低污染程度及感染几率。用药数日并无裨益，反而易引起肠道菌群紊乱。

    ● 必须保证有效抗生素浓度覆盖手术全过程。鉴于最常用的 β内酰胺类（头孢曲松除外）血清半衰期通常≤1.5~2小时，若手术持续＞3小时，需在术中追加给药。

    ● 抗生素应在30分钟内经静脉滴注，以确保迅速在组织中形成有效浓度。因口服或肌注抗生素的效果受个体差异影响大，故不宜采用。

    ● 围手术期预防用药时间过长是外科滥用抗生素中最普遍、最突出的问题。大量临床研究表明，术后持续用药甚至用至拆线也无法进一步降低感染发生率。有感染高危因素（如糖尿病、高龄）者，可用药至术后48小时；术前已发生细菌污染者（如开放伤），可用药至72小时。

    ● 预防用药并非万能，无法替代精心的术前准备及精湛的手术技巧。外科医师应高度重视无菌操作，尽量避免术中污染，并尽量减少手术创伤及出血，切勿把预防感染的希望全部寄托于抗生素。 [全文完，本文（一）见3月5日A5版]

http://www.cmt.com.cn/article/090312/a090312a0804.htm

zdm

谢谢海版主! 预防用药并非万能，无法替代精心的术前准备及精湛的手术技巧。外科医师应高度重视无菌操作，尽量避免术中污染，并尽量减少手术创伤及出血，切勿把预防感染的希望全部寄托于抗生素。:handshake :handshake

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中国医科大学盛京医院儿科     刘春峰

脓毒症是机体受到外来病原体侵袭后出现的全身炎症反应，发病率及死亡率较高。在循证医学指导下对脓毒症进行综合治疗，才能降低病死率，而合理使用抗生素及清除病灶是细菌性脓毒症治疗的关键。合理使用抗生素可避免50%以上的患者发展为重症脓毒症，可降低病死率10%~15%。

    关键词1 收集微生物学资料

     1 正确评估脓毒症患儿的感染病原体及可能有效的抗生素是合理治疗的关键。

     2 在诊断脓毒症后，医师须明确病灶部位及有无潜在的化脓病灶，以便于判断病原体。如泌尿系统及腹腔感染多为革兰阴性菌，肺部感染多为肺炎链球菌，而皮肤软组织感染以球菌多见。

     3 清除病灶对控制感染非常重要，单凭抗生素常无法达到满意的疗效。当患儿发生阑尾炎、腹膜炎或脓胸时，应尽早行外科手术或引流。

     4 判断病原体及选择药物可参考院内（外）感染及患儿年龄。如新生儿社区获得性肺炎的致病菌多为溶血性链球菌，婴幼儿多为病毒，而年长儿多为非典型病原体（如肺炎支原体、肺炎衣原体）。

    关键词2 判断病情严重程度

     1 判断病情严重程度有助于确定经验治疗策略及选用抗生素。

     2 对于普通脓毒症患儿，可给予相对窄谱的一线用药。

     3 对于重症脓毒症或脓毒性休克的患儿，应联合给予广谱药物，待患儿病情稳定后，根据病原学检查结果进行针对性治疗。

     4 不对病情严重程度加以区分而盲目使用二、三线广谱抗生素的做法不可取，因其存在经济学、细菌耐药及随之而来的问题（如二重感染）。

    关键词3 选择治疗方案

     1 选择抗生素治疗脓毒症应注意覆盖可能的病原体。

     2 原则上，临床应用单药来治疗脓毒症是最佳选择。

     3 联合用药的主要目的在于，通过药物协同作用及对不同病原体的覆盖，以提高经验治疗的成功率。

     4 β内酰胺类联合氨基糖苷类治疗虽有协同作用，但受到药物不良反应的限制，氨基糖苷类及喹诺酮类等无法用于患儿，因此目前儿科联合用药更多目的在于覆盖不同病原体。

     5 循证医学证据已证实，由于年长患儿的肺炎球菌与肺炎支原体混合感染的发生率高，可将β内酰胺类与大环内酯类联合应用。

     6 对于重症感染的患儿，可将β内酰胺类与万古霉素、抗真菌药联用，以覆盖可能的不同病原体。

     7 对于某些泛耐药菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌类）也可采用联合治疗。

http://www.cmt.com.cn/article/090319/a090319a0703.htm

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中国医科大学盛京医院儿科     刘春峰

上期的文章（3月19日A7版）着重强调了应用抗生素合理治疗小儿脓毒症的3个方面：收集微生物学资料、判断病情严重程度、选择治疗方案。在本期，我们继续介绍这一治疗过程中的其他几个"关键词"。

    关键词4 有的放矢

    制定最佳的抗生素治疗方案，应先进行病原学检查，明确病原体，做到"有的放矢"。

    微生物培养 在开始经验性抗生素治疗前，应首先进行及时、正确的微生物培养（血、尿、便、脑脊液、呼吸道分泌物、脓肿液等），确定感染源和病原体，这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择均非常重要，也与治疗是否成功密切相关。

    不断查找病原体 即使初始治疗是经验性治疗，但在整个治疗过程中都不应该忘记确切病原的查找。

    此外，临床医师对相当数量的脓毒症患者都找不到病原学证据，但只要在临床上高度怀疑细菌感染，就要给予抗生素治疗。

    关键词5 应对耐药

    认识易耐药的病原体 无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题，发生细菌耐药已成为脓毒症治疗失败的重要原因之一，比如铜绿假单胞菌、金黄葡萄球菌、不动杆菌类均是耐药率高、最易导致治疗失败的病原体。肺炎链球菌耐药率也有上升的趋势，需加以注意。

    治疗对策 对于已发生的耐药情况，有时可考虑联合使用抗生素，以提高治愈率。值得注意的是，并不是价格贵、抗菌谱广的药，就适用于所有的感染。比如碳氢酶烯类药物是目前公认的"好药"，但其对社区获得性肺炎中最常见的肺炎链球菌就不是最佳选择，治疗后发生的耐药率比青霉素类及头孢类药物还要高。

    关键词6 治疗有"度"

    患儿的机体情况及疾病发展不同于成年患者，应特别注意在用药过程中的药物剂量、用药间隔等，并观察药物不良反应。此外，在选择用药时，应考虑到门诊抗生素治疗对住院时发生抗生素耐药的影响，并结合既往使用的抗生素情况及效果综合考虑。

    药物剂量和用药间隔 根据药效药代动力学（PK/PD），抗生素分为浓度依赖性和时间依赖性药物，比如多数青霉素类和头孢类药属于时间依赖性抗生素，这要求一天多次用药方能取得较好疗效，而将一天的总药物剂量在较短时间内直接应用于患儿，是不合理的，疗效也不好，还容易导致细菌耐药。

    组织渗透性 治疗药物应能到达靶部位，比如治疗肺炎的抗生素就要求其在肺组织的浓度较高，治疗脑炎时就要求其能透过血脑屏障。因此，在选择药物时，要结合感染部位选择能达到靶器官的药物。

    用药时机 强调早期应用抗生素，尤其对于重症患者，应在诊断后1小时内给药，延迟给药将会加重病情，增加死亡率。有研究结果表明，每延迟1小时给予患者抗生素治疗，其死亡率将增加7.6%。

    药物不良反应 由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能出现的不良反应，比如氯霉素可引起灰婴综合征及骨髓抑制，在一般情况下，应避免应用。氨基糖苷类抗生素易引起耳毒、肾毒等不良反应，对年幼儿也应慎重应用。（全文完）

http://www.cmt.com.cn/article/090326/a090326a0702.htm

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--肝功能减退患者抗感染药的临床应用（1）
上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所      汪复
对肝功能减退患者抗感染药的选用及剂量调整，需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度，以及肝功能减退时药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。由于药物在肝脏的代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明。根据现有资料及临床用药经验，肝功能减退患者抗感染药的应用有以下几种情况。

    1. 药物主要由肝脏清除 肝功能减退时清除明显减少，但该药并无明显肝毒性。肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，在治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类(不包括其酯化物)、林可霉素、克林霉素属此类。

    2. 药物主要经肝脏或部分经肝脏清除或代谢 肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应发生。肝功能减退患者应避免使用此类药物。氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。

    3. 药物经肝、肾两种途径清除 肝功能减退时药物经肝清除减少，血药浓度升高；同时有肾功能减退的患者其血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者、尤其肝肾功能同时减退的患者，在使用此类药物时需减量。经肾、肝两种途径排出的青霉素类、头孢菌素类属此种情况。

    4. 药物主要经肾排泄 肝功能减退患者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。

    表 肝功能减退患者抗感染药的应用

    肝病时应用 抗感染药

    肝病时避免用 红霉素酯化物、氯霉素、酮康唑、两性霉素B、磺胺药、四环素、利福平、咪康唑、特比萘芬1

    肝病时减量慎用 头孢曲松、克林霉素、甲硝唑、萘韦拉平、去羟肌苷、头孢哌酮、培氟沙星、替硝唑、阿普那韦、齐多夫定、林可霉素、异烟肼2、氟胞嘧啶、茚地那韦


    严重肝病减量用 红霉素、哌拉西林、头孢噻吩、伊曲康唑、 依非韦仑、美洛西林、羧苄西林、氧氟沙星、伏立康唑、金刚乙胺、阿洛西林、头孢噻肟、 氟罗沙星、卡泊芬净、地拉韦定


    按原治疗量应用 青霉素、头孢他啶、左氧氟沙星、环丙沙星、多黏菌素、头孢唑啉、氨基糖苷类、诺氟沙星、万古霉素、去甲万古霉素

    注：1肝硬化患者避免使用；2活动性肝病患者避免使用
http://www.cmt.com.cn/article/090521/a090521a0702.htm

月窗

不错的东东哈，也载学习了