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柳叶刀综述：孕产妇及新生儿破伤风
2014-08-25 20:48来源：丁香园作者：sunnymercy
在许多发展中国家，孕产妇及新生儿破伤风仍是一个重大的但是可预防的死亡病因。目前破伤风的病死率仍然很高，由于资源及有效的药物治疗稀缺，破伤风的治疗有限。由 WHO 及其合作伙伴推动的孕产妇及新生儿破伤风消除方案已经在消除孕产妇及新生儿破伤风上作出并取得了实际性的进展。
对疫苗覆盖率、生产卫生及监测改善的持续强调，以及高风险地区的特定措施，使得破伤风的发病率持续下降。尽管在破伤风预防及治疗上有所进步，但是每年仍有约 58000 例的新生儿及未知数量的新生儿母亲死于破伤风。2014 年 6 月，仍有 24 个国家未消灭破伤风。因此，仍要维持消灭破伤风需要持续的免疫接种计划及改善的公共卫生措施。
越南的 C Louise Thwaites 博士及英国的 Nicholas J Beeching 和 Charles R Newton 博士对孕产妇及新生儿破伤风的预防和治疗进行了回顾分析，该文在线发表在 2014 年 8 月 20 日的柳叶刀杂志上。现将全文编译如下。
一、概述
在全球公共卫生策略中，消灭孕产妇及新生儿破伤风占据了重要位置。虽然在过去 20 年里，在降低孕产妇及新生儿破伤风发病率上已经取得了许多进步；但是在某些国家，孕产妇及新生儿破伤风仍是可预防的导致新生儿死亡的主要原因之一。如果没有医疗护理，新生儿破伤风的死亡率接近 100%，住院治疗情况下的死亡率也常常超过 50%。
孕产妇免疫接种可以使 82% 的新生婴儿破伤风得到预防。自 2007 年柳叶刀研讨会讨论了此主题后，另有 24 个国家消灭了破伤风（截至 2014 年 6 月，59 个目标国家中已经有 35 个国家消灭了破伤风）。虽然这仍未达到先前专题研讨所预测的结果，但是 2009 年以前已经有 11 个国家消灭了破伤风。
目前证实印度、埃塞俄比亚及印度尼西亚已部分消灭孕产妇及新生儿破伤风。当前有 1.61 亿的育龄期妇女为破伤风类毒素补充免疫疗法的对象，其中已经有 1.28 亿的目标对象接种了两个剂量的破伤风类毒素。
二、流行病学
破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌污染伤口所引起的，此类个体通常无保护性循环抗体。孕产妇破伤风感染出现在堕胎、流产或不洁环境生产后，而新生儿破伤风常常通过出生后的脐带残端感染出现。不充分的孕产妇疫苗接种和恶劣的围产期卫生均可导致破伤风。
与其他感染性疾病不同，破伤风的消灭需要持续的疫苗接种计划，因为破伤风梭状芽胞杆菌遍布在世界各地的土壤和粪便中。
明确的新生儿破伤风定义为：“新生儿在出生后前两天可正常的吸吮和哭闹，在 3-28 天不能正常的吸吮并开始变得僵硬或是有肌痉挛（例如，肌肉震颤）”。1988 年，世界卫生协会通过了在 2000 年以前消灭新生儿破伤风的决案。
破伤风是一种每年能致死接近 800000 新生儿、每 1000 个活产儿中导致 6.7 个死亡的疾病。消灭破伤风定义为，在每个国家的每个地区每 1000 个活产儿中死亡不超过 1 个。
至 1999 年底，仍有 57 个国家未达到目标（大部分位于亚洲和非洲，见图 1），同时 WHO 及其合作伙伴（UNICEF 和联合国人口基金会）更新了决案，将破伤风的消灭期限延长至 2005 年，孕产妇破伤风的消灭也纳入至消灭终点，因为两者都可通过相同的措施来预防。
图 1 全球孕产妇及新生儿破伤风消灭概况
孕产妇破伤风定义为在怀孕期间或孕期结束后 6 周内（生产，流产或堕胎）感染破伤风。目前没有正式的孕产妇破伤风报告体系，虽然孕产妇破伤风的消灭是假定为与新生儿破伤风的消灭一同出现。
孕产妇及新生儿破伤风消灭方案的实施包括三种主要策略：免疫接种、生产卫生和监测。对孕妇或是育龄期妇女进行免疫接种使得新生儿破伤风死亡率下降约 94%（95%CI 80-98）。来自印度北部乡村地区的数据提示，16% 的新生儿死亡（每年 78632 例）可能是由于两剂量破伤风类毒素疫苗接种的失败。
除了儿童时期的常规疫苗接种以及每 10 年一次的增强疫苗，孕产妇及新生儿破伤风消灭方案使用两种主要的免疫接种项目。原始方案为增强怀孕妇女的常规免疫接种。但是，在许多地区仅仅有此方法是不够的，因此出现了补充免疫疗法（SIAs）。
补充免疫疗法包括对孕产妇及新生儿破伤风高风险地区的所有育龄期妇女进行免疫接种，如以学校为基础和以社区为基础的疫苗接种计划。在尼泊尔，2000-2004 年 SIA 活动开始后，接受推荐剂量破伤风类毒素疫苗接种的妇女免疫接种覆盖率从 45% 上升至 80%。在巴布亚新几内亚针对 160 万妇女的疫苗接种计划中也有相似的覆盖率报道。
由于恶劣的生产环境与不充分的免疫接种可导致破伤风发病率上升，所以免疫接种方案可能对那些家中产子频率高的或是使用传统接生员接生的社区有最大的影响。在中至低收入的国家，大部分婴儿是在医院设备以外的地方出生。
2005-2012 年的数据显示，中低收入国家中仅有 60% 的婴儿是在娴熟的接生员帮助下出生。在非洲，这个比例低于 50%。非洲和亚洲的相关研究提示，即使没有免疫接种项目，改善教育和出生环境的干预措施对孕产妇及新生儿破伤风有重大的影响。
2012 年，中国已证实消灭了孕产妇及新生儿破伤风，但是，与其他国家不同，这个成功很大部分归功于出生环境的改善和住院生产率的提高，而无特定的免疫接种方案。
UNICEF 塑造的安全的孕产策略随着教育和基础设施的改善而得到推广。至 2011 年，98% 的婴儿是在医院出生，而在 2000 年免疫接种项目开始时仅为 65%。
新生儿破伤风大部分未如实通报：许多婴儿是在家中生产的，未知数量的出生婴儿和死亡从未被记录到。孕产妇和新生儿破伤风方案的一个主要挑战是地方和全国破伤风消灭的准确记录。现在已经优先加强地方的通报系统，对地方社区工作人员和传统接生员进行教育以及民营机构参与等方法已经在应用。
使用批质量保证和整群调查来更准确的评估一个地区的破伤风消灭终点水平。其中，特别地挑选了执行力极有可能很差的国家的多个地区来进行评估。这些调查受到一些局限性的影响，如选择偏倚有可能导致疫苗接种覆盖率的高估，相同的人群有可能会被遗漏。新生儿破伤风案例有可能会未如实通报。
在部分地区，通过将新生儿破伤风连接到急性弛缓性麻痹监测系统等其它监测项目中去使得数据收集的速度、准确性和详细程度获得了改善。数据发布的改善以及额外细节的获得，如地理学和人口统计学信息的获取，使得针对风险人群的 SIA 项目在设计和实施上更有效。
至今，仍有 24 个国家未消灭孕产妇和新生儿破伤风。最近的策略计划目标是在 2015 年以前消灭破伤风。自1987 年起，新生儿破伤风所致的全球死亡数从 1987 年的 78700 例降至 2010 年的 58000 例。由破伤风所致的新生儿死亡从 1993 年的 14% 降至 2008 年的 1.7%。
图 2 全球孕产妇及新生儿破伤风消灭进展
1993 年，孕产妇破伤风每年估计导致 15000-30000 名妇女死亡。新近的孕产妇破伤风死亡数据暂无，但是，其发病率可能已经大幅下降，因为孕产妇疫苗接种覆盖率的提高，尽管在某些国家，孕产妇破伤风仍是死亡率和发病率的一个重要的可预防病因。
例如，对尼日利亚一家医院出生的 8220 名活产儿分析提示，5.4% 的孕产妇死亡是因为产后出现破伤风感染。正在进行的消灭孕产妇及新生儿破伤风活动意味着这是一个持续的挑战。
最新的策略计划目标是在 2013 年和 2014 年通过 SIAs 方案对 4900 万名妇女接种破伤风疫苗。为达到这个目标，疫苗接种活动必须延伸到地理位置偏远的地区，并去除政治障碍及解决社会问题。
良好的孕产妇卫生服务是孕产妇及新生儿破伤风预防的关键。一个对肯尼亚、纳米比亚、尼泊尔和印度地区妇女进行研究的作者总结到，性别不平等仍与不平等的生殖卫生护理待遇有明显的关系，包括破伤风的预防。所以这仍是一个有待解决的问题。
三、流产相关的破伤风
流产相关的破伤风是一个特殊的问题，与其他途径感染的破伤风相比，其死亡率较高。有关流产后破伤风发病率的可靠数据尚未获得。
90 年代后期孟加拉国的相关研究表明，10-50 岁年龄的女孩和妇女中，55% 的破伤风相关死亡归因于流产后破伤风，全国性数据提示，35% 的妊娠相关的破伤风死亡归因于流产。Fauveau 等对发展中国家 1101 例孕产妇破伤风案例进行分析后指出，27% 的案例为二次流产。
传统的流产方法通常包括一些高风险操作，如将木棍、药草和树根插入子宫中，或使用未消毒的外科设备。2008 年估计有 2200 万例不安全的流产事件发生。使用这些方法流产的妇女不太可能会去寻求常规的卫生护理，因此可能错过怀孕相关的疫苗接种服务。
青少年可能太年轻以至于无法参加孕产妇疫苗接种计划。虽然标准的婴儿疫苗接种很可能提供足够的保护性抗体直到产前再次给予增强疫苗，但是对于婴儿疫苗接种缺乏地区的青少年来说，其仍有破伤风感染的风险。90年代进行的一个研究提示，在有报道至少曾流产 1 次的尼日利亚青少年中，有 27% 的青少年血清中检测不到抗破伤风抗体 IgG。
WHO 指导标准流产的指南中，包括针对预防破伤风感染的无菌操作，并未对伴随的免疫接种策略提供任何建议。
四、破伤风感染的病理生理学
破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌 C 产生的毒素所引起，其为专性厌氧、革兰氏阳性菌。其芽孢抵抗力强，能耐受空气、极端的温度和普通的消毒剂。芽孢主要在人类和动物的粪便、土壤和肥料中存在，且世界各地均能分离获得破伤风杆菌。
环境因素，如洪灾和台风，能增加土壤中破伤风梭状芽胞杆菌的数量，在自然灾害过后可能增加破伤风感染的风险。破伤风杆菌的芽孢通过表浅和深层的伤口进入人体，可在无氧的条件下进行转换。破伤风杆菌在正常氧压的健康组织中并不进行繁殖，但是在失活或坏死组织的低氧环境中可以生长和繁殖。
破伤风梭状芽胞杆菌 C 菌株根据鞭毛抗原的不同和产生破伤风毒素能力的差异进行分类。基因组测序展示了多种毒力因素的存在，包括破伤风溶血毒素 O、溶血素、纤维粘连蛋白，以及在细胞壁粘附中起作用的蛋白。只有能产生破伤风毒素的菌株能致病。
破伤风毒素在质粒 pE88 上编码，pE88 也能编码直接转录调节因子基因。此质粒的来源不清楚，因为它的许多序列是破伤风梭状芽胞杆菌 C 所独有的。
破伤风毒素是目前所识别的最强毒素之一，人类半数致死剂量低于 2.5ng/kg。与其他梭菌毒素类似，破伤风毒素对其中一个可溶性 N- 乙基马来酰胺敏感融合粘附蛋白受体蛋白起特定作用来表达它的毒素效应，而这些受体蛋白对突触囊泡的释放起作用。
然而，与大部分在神经肌肉连接处起作用的肉毒杆菌毒素不一样，破伤风毒素是转运至中枢神经系统。破伤风毒素这种在神经元内逆向转运的能力引起了人们对其作为映射神经元连接的方式或作为转运治疗性药物至中枢神经系统的工具的兴趣。
破伤风毒素为分子量 150kDa 的单链蛋白，随后被剪切成分子量为 100 和 50kDa 的重链和轻链蛋白。破伤风毒素在细菌生长的静止阶段或是细胞裂解后释放。重链和轻链两条亚链由二硫键连接。重链的 N 末端区对轻链从胞内体移位至细胞质起作用。C 末端进一步分成两部分，这两个小部分对结合和内化入神经元是必要的。
在结合到神经元细胞膜脂质筏的聚唾液酸神经节苷脂和其他分子后，破伤风毒素在神经肌肉连接处进入神经系统。随后破伤风毒素沿脑源性神经营养因子、p75 神经营养蛋白受体和原肌球蛋白相关激酶 B 等的相同路径转运至神经元，后通过一个目前尚不明确的机制包膜转运至节前抑制神经元。
重链蛋白的 N 端促使轻链转运至细胞质。轻链具有锌依赖的肽链内切酶活力，可剪切囊泡相关的单磷酸盐2（小突触泡蛋白），阻止其在突触囊泡对接和神经递质释放过程中起作用。破伤风毒素因此抑制突触前抑制神经元，导致运动神经元放电的去抑制化。
五、临床特征
破伤风的临床症状和体征源于运动神经元放电的去抑制化，导致骨骼肌的张力过高和痉挛。在严重的病例中，其他自主神经功能障碍可出现。破伤风的疾病进展有明显的阶段，与毒素的摄入和作用相关。
潜伏期是指伤口污染至第一个临床症状出现这段时间，为破伤风毒素释放和转运的时期。发作期为随后发生的全面的肌痉挛时期。
新生儿破伤风的感染是通过脐带发生的，脐带可通过出生时使用未消毒的器械剪断而污染，或是由于接触到动物粪便等污染，这意味着潜伏期就是症状发生的时间。
中位潜伏期为出生后的 5-7 天（范围 3-24 天）。新生儿表现为拒绝喂养，牙关紧闭而开口困难。随后停止吸奶，面部肌肉痉挛出现苦笑面容。手部通常紧握，双腿屈曲，肌肉张力增高，后进展至僵硬和角弓反张（脊柱伸肌痉挛）。四肢痉挛出现早，初始可由物理、听觉或视觉刺激诱发，但是最终会自发。
大部分的孕产妇破伤风表现为全面发作，影响所有肌肉。年纪较大的儿童和成年人其破伤风潜伏期通常长于新生儿，平均 7-10 天（范围 2-38 天）。典型的发作期为 24-72 小时。严重的破伤风患者其潜伏期和发作期均较短。与其他破伤风进入方式相比，内部伤口所致的孕产妇破伤风（产后、流产后或肌肉注射）其死亡率更高。
孕产妇破伤风中近端肌群最先受到影响，与新生儿破伤风类似，初始症状包括牙关紧闭，明显的苦笑面容。咽喉部肌肉受累导致早期出现气道狭窄。呼吸道肌肉紧张和痉挛导致进一步呼吸困难。角弓反张也会出现并可导致脊柱骨折。
严重的破伤风可出现自主神经系统功能障碍，通常在疾病的第二周明显。心血管症状最常见，包括血压不稳，心动过速、心动过缓和心率失常。与其他重大疾病相比，破伤风患者的去甲肾上腺素和肾上腺素循环浓度更高，这可通过尿液分泌检测。正常的心血管调节功能也受损。
尸检可发现直接的儿茶酚胺相关坏死。病理生理学也发现肿瘤坏死因子α相关的功能障碍。塞内加尔达喀尔 33名患者的心电图分析发现，尽管超声心动图正常，93% 的患者心电图异常多于一个。
局限形式的破伤风可出现，通常其症状更轻微，预后更好，虽然局限于头部的破伤风与气道和呼吸系统并发症的增高有关。
孕产妇和新生儿破伤风死亡率高。亚洲和非洲报道的****破伤风死亡率高达 52%。新生儿死亡率更高，于3%-88% 波动。大部分破伤风在偏远地区出现。未住院患者死亡率最高，新生儿破伤风中延迟住院与预后差有关。对新生儿和非新生儿破伤风患者，给予机械通气和重症护理可改善临床预后。但是，呼吸支持改善， 心血管和其他呼吸系统并发症会变得明显。
新生儿破伤风预后差与低出生体重（特别是低于 2.5kg）、发病年龄小、发热、全身僵硬和苦笑面容等因素有关。一个 4535 例新生儿破伤风的 meta 分析（1974-2011 年间发布的研究）提示，低出生体重和发病年龄是最重要的预后因素（低出生体重：OR 值 2.09，95%CI 1.29-3.37），出生体重低于 2.5kg 以及发病年龄在出生 6 天内两因素共同存在预后最差（OR 值 6.8，,95%CI 2.42-19.11）。
对孕产妇破伤风，进展迅速（潜伏期及及发病期短）、内部伤口以及基础疾病是预后差的明显因素。破伤风可在 6-8 周完全缓解，痉挛通常持续 2-3 周。****和新生儿需要机械通气维持数周（中位数 23 天，范围 17-60天），重症护理需时更长。长期后遗症数据缺乏。
Chalya 等对坦桑尼亚西北部一家医院的破伤风患者分析后报道，8.6% 的幸存者存在永久性残疾，如持续的植物状态、截肢和步态异常。孟加拉国的一份研究提到部分患者存在持续僵硬和记忆丧失等神经损伤，75 名出院患者中共有 3 名有永久性残疾。泰国的一份研究报道，所有 45 名幸存患者出院时均有肌强直。
很少有研究检查新生儿破伤风的后遗症，但是并发症发生率似乎更高。肯尼亚的一个研究发现，20-40% 的新生儿破伤风幸存者有脑损伤的证据，表现为头小畸形和轻微的神经系统发育或行为问题。尼日利亚的病例系列报道，20% 的幸存者合并脑瘫、认知延迟和失聪等并发症。这些并发症可能是由缺氧和低血糖引起，这两者通常在病程中出现。
六、诊断
破伤风根据临床症状诊断，新生儿破伤风诊断标准如前所述。鉴别诊断包括新生儿窒息、低血糖、低血钙痉挛和癫痫。基本没有疾病真正与孕产妇破伤风全面发作相似。破伤风梭状芽胞杆菌 C 可在厌氧血液琼脂或肉汤中培养，但是设施往往无法供应，因此应尽早进行干预。
有报道床边接种可提高检测率。血清抗破伤风 IgG 浓度 > 0.1IU/ml（抗毒素治疗之前）提示有足够的保护力免受破伤风感染，而且这使得临床诊断为破伤风的可能性更低。生物方法或 PCR 方法检测血浆或伤口渗出物的破伤风毒素也可用于诊断，尽管这些方法大多数情况下难以实现。
七、治疗
孕产妇和新生儿破伤风的治疗包括中和毒素、清除细菌、控制症状和支持性护理等。大多数破伤风治疗数据来源于观察或针对****的研究。大多数治疗的支持证据不足。
自 2007 年 Roper 和同事的研讨会内容发表以来，破伤风治疗的随机对照试验（3 项针对****，1 项针对新生儿）仅有 4 个，总共纳入 190 名患者，没有新治疗方案或药物的研究。同时期，还有两篇 meta 分析发表，一篇只包含一项研究，另一篇包含 3 项研究。
有效的破伤风治疗研究受阻原因在于，大多数破伤风发生在缺乏医疗资源的农村偏远地区和低收入或低 - 中等收入国家，而且赞助机构不愿意资助使用疫苗就可预防的疾病。
尽管已发表成年人破伤风治疗的全面说明，其中也包括了孕妇破伤风管理，但基本没有针对新生儿破伤风治疗的说明。
7.1 抗生素
静脉注射青霉素和甲硝唑是孕产妇和新生儿破伤风的一线治疗方案。越南一项研究显示破伤风杆菌对青霉素和甲硝唑敏感，但对复方新诺明耐药。该研究中患者出现持续性感染，因为破伤风杆菌生长于厌氧环境，而抗生素在此环境中穿透力弱。
7.2 胃肠外抗毒素治疗
抗毒素治疗降低死亡率，马源性抗破伤风血清或人破伤风免疫球蛋白疗效相当。尽管人破伤风免疫球蛋白更优（根据疾病控制和预防中心以及英国健康保护机构推荐），但全球范围内，马源性抗破伤风血清使用最为广泛。
目前的用药剂量是根据 20 世纪 60 年代的研究而制定，但存在争议。Blake 等研究发现 < 500IU 剂量的免疫球蛋白和高于此剂量的疗效相当。由于破伤风免疫球蛋白的供应获取受限，因此新指南指出人正常免疫球蛋白可用于治疗。这一决策是基于少数商业化产品中抗毒素 IgG 浓度进行试验后的理论考量制定的，但尚无前瞻性对比研究或其它通用制剂的研究。
7.3 抗毒素鞘内给药
通过鞘内注射抗毒素治疗已有数十年的历史。该途径可在神经系统内中和毒素，并且与肌肉注射所达到的浓度对比，其增加了鞘内抗毒素浓度。2006 年一项纳入 12 项临床研究，942 名患者的 meta 分析显示抗毒素鞘内给药可以使患者获益（相对风险 0.71,95%CI 0.62-0.81）。但是，由于个体异质性和方法学上的差异，例如类固醇辅助用药的不同使用，需谨慎解读此类研究结果。
巴基斯坦更新的一项随机对照研究显示，鞘内注射冻干人免疫球蛋白联合肌注马源性抗破伤风血清可降低新生儿死亡率和住院时间。
多哥一项有关 42 名成年人破伤风的研究将枕骨下路径鞘内注射 1500IU 异源性免疫球蛋白与肌内和皮下注射9000IU 异源性抗破伤风血清的效果进行比较，其中鞘内注射组还接受静脉用甲硝唑治疗，而对照组无此治疗。研究结果提示，鞘内注射组死亡率降低，而且康复率改善，这通过第 48 小时的运动和肌痉挛减少得知。
另外，Miranda-Filho 博士等使用 1000IU 冻干人免疫球蛋白鞘内注射联合 3000IU 免疫球蛋白肌肉注射治疗年龄大于 12 岁的 58 名巴西破伤风患者，并将其治疗效果与仅接受肌肉注射免疫球蛋白治疗的 62 名患者相比。尽管两组患者的死亡率无差异，但是鞘内注射组住院时间缩短，疾病进程延缓，而且鞘内注射治疗明显降低了重症护理病房和住院治疗的费用。
鞘内注射的副作用之一为轻微头痛，仅有一项报道称出现可逆性下肢瘫痪。
7.4 症状控制和支持治疗
在许多发展中国家，氯丙嗪和苯巴比妥（鼻饲或静脉用）仍是新生儿破伤风的基石治疗。静脉注射安定被广泛用于控制新生儿和成年人痉挛。没有机械通气设备下，肌注三聚乙醛被用于进一步控制痉挛。
7.5 镁
硫酸镁具有松弛肌肉、扩张血管和负性变时作用，或许是一种治疗破伤风简便而又便宜的方法。观察性病例组原始数据显示使膝反射刚好消失的剂量可以有效控制痉挛，且不需要机械通气。
但是，一项纳入 195 名患者的随机对照试验以及更近的小型试验和病例组研究并不支持单独使用硫酸镁，除非是病情较轻的破伤风，尽管镁的确降低了其他肌松药的剂量并改善心血管的不稳定。
2012 年一项包含 3 项试验的 meta 分析未能显示硫酸镁治疗较安慰剂或安定死亡率更低，也未能得出不同治疗方案对住院时间或是否需要机械通气支持的影响（因为研究之间存在巨大的方法学差异）。我们无法找到新生儿破伤风使用硫酸镁的随机对照试验。
八、预防
疫苗注射联合围产期护理的改善可有效预防和消灭孕产妇和新生儿破伤风。WHO 已对妇女免疫接种和无菌分娩作出明确推荐，并已发表持续新生儿监测标准。
未免疫接种或无接种记录的孕妇应接受两次剂量的破伤风类毒素注射，两次注射间隔 1 个月，第一次尽量在妊娠早期注射。在以后的妊娠中或至少间隔 1 年时间继续注射破伤风类毒素直至总数达 5 次（足以起终生保护作用的水平）。在新生儿破伤风高风险地区，推荐育龄期妇女额外接种 3 次间隔的破伤风类毒素疫苗。
孕产妇抗破伤风抗体被动转运至胎儿并在胎儿最初几个月起到保护作用。HIV 感染与孕产妇破伤风疫苗反应降低有关。疟疾和 HIV 可能阻碍破伤风抗体转运至胎儿，但此种观点仍存在争议，因部分研究报道 HIV 和疟疾患者中被动抗体转运下降而部分研究报道无改变。
目前为止最大也是最新的一项研究分析了肯尼亚 704 对孕产妇 - 脐带配对血清标本，结果显示感染 HIV 母亲的新生儿的抗破伤风抗体浓度下降 52%，而活动性慢性疟疾或过去曾有胎盘疟疾感染患者的新生儿抗体浓度下降48%。导致不同研究结论不同的原因可能在于之前的研究识别胎盘疟疾敏感性低且未校正孕产妇破伤风注射疫苗情况等因素。
不论孕妇过去疫苗接种情况如何，HIV 或疟疾妊娠妇女最佳破伤风免疫接种方案尚未明确。
一项针对 WHO 推荐的卫生干预措施证据的系统性回顾显示通过洗手和脐带应用抗生素的方法来减少新生儿破伤风的证据质量低下。WHO 提倡以下六个方面改善生产卫生：清洁生产表面、清洁双手、清洁会阴部、剪断脐带、系紧脐带以及脐带护理。
由于缺乏高质量数据，德尔菲专家共识总结道家中清洁生产可预防 30% 新生儿破伤风死亡，若技术娴熟的接生人员在场，该比例可上升在 35%，而在拥有出生后护理能力的医疗机构生产时可上升至 40%。
最近一项在巴基斯坦开展的病例对照研究支持了上述观点。研究人员总结道不管接生人员专业水平如何，在疫苗覆盖率低的情况下，专业的清洁分娩装备能够预防四分之一新生儿破伤风。
九、孕产妇和新生儿破伤风
消灭孕产妇和新生儿破伤风方案的成功大部分在于根据当地情况具体设计方案增加疫苗覆盖率或改善生产卫生。破伤风高风险地区往往地理位置偏远，基础设施差，政局动荡，导致实施基本项目面临挑战。由于儿童疫苗（白喉、破伤风和百日咳）覆盖率提高，孕妇接种疫苗作为预防孕产妇和新生儿破伤风主要方式的依赖程度应有所减少。
但是，后续的增强疫苗注射仍然必不可少，在公共卫生项目欠发展或接受中等教育儿童稀少的国家，可能需要其他提供青少年增强疫苗注射的方法。
表 1 WHO 推荐的预防孕产妇及新生儿破伤风的破伤风疫苗接种方案
十、总结
尽管新生儿破伤风在过去 20 年里发病例数大幅度减少，仍有 24 个国家尚未消除这一可预防的疾病，此外，关于孕产妇破伤风发病和临床转归的研究数据尚不充分。
预防孕产妇和新生儿破伤风必将仍是破伤风项目的主要目标，而破伤风项目现已与千年发展目标联系在一起：千年发展目标 4 旨在在 1990 至 2015 年间，将 5 岁以下儿童死亡率降低 2/3；目标 5 旨在将孕产妇死亡率降低 3/4 并保证普及生殖健康。
尽管如此，破伤风在许多国家仍属常见。维持破伤风消除状态需要持续性努力，然而许多国家的公共卫生项目因战争或自然灾害而不堪一击。实现消除破伤风的国家未必完全消灭该疾病，破伤风仍然影响年龄较大的儿童和成年人，因此，我们需要进一步研究有效性治疗和预防措施。
另外，公共卫生项目应该考虑到 HIV 和疟疾对孕妇疫苗接种效果的影响，并且进一步研究证实两者间的关系，欠发达地区可以采取成本效益高的治疗手段进行治疗。鞘内免疫球蛋白注射和静脉硫酸镁治疗或许可减少死亡率、住院时间和医疗费用，但是目前尚无证据表明其它支持性治疗能够改善患者临床预后。
信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60236-1/fulltext#article_upsell
编辑： infect003
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发表于 2014-8-26 06:54