有症状患者不再是主要艰难梭菌感染源

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对来自艰难梭菌感染有症状患者的957个细菌分离样本的全基因组测序结果显示，在被研究的艰难梭菌感染（CDIs）患者中，有超过半数的感染源不是来自有症状的患者。相关研究结果于2013年9月26日在线发表在《NEJM》杂志上。

    在2007年9月-2011年3月间，来自英国牛津市牛津大学Nuffield临床医学部、John Radcliffe医院NIH健康研究牛津生物医学研究中心的研究者对全部采自有症状艰难梭菌感染患者的细菌分离样本进行了全基因组测序分析，这些患者均来自英 国牛津郡的医疗保健机构或社区之中。

    艰难梭菌感染的人-人传播以及周围环境污染现已有记录。然而，还存在其他多种潜在的感染源，包括携带定植细菌的无症状患者以及广阔环境中的感染源，例如水、家禽家畜、宠物及食品等。

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依据145例随机选择患者的首末次采样分析结果，研究者估算了艰难梭菌的变异率，继而还对不同样本之间的SNVs（单核苷酸变异情况）进行了比较。据估计，在分离采集时间小于124天的样本中，SNVs仅有0-2个（依据95%置信区间）。继而，研究者利用患者的医院住院数据和社区地址信息（家庭邮政编码和医疗信息）确定了遗传学相关性病例之间所可能存在的流行病学联系。

    研究者对参试的1250例艰难梭菌样本中的1223例（98%）成功进行了基因测序。与此前的957例有症状患者的样本（采集时间2008年4月-2011年3月）相比较后，结果发现，与至少1份有症状患者的样本相比较，SNVs≤2个的样本有333例（35%），表明这些样本与此前有症状患者的样本存在相关性。同时有428例（45%）样本与此前所有的样本相比较SNVs均≥10个，表明这些样本与此前有症状患者的样本无关。

    随着时间的推移，上述两组患者的患病率下降程度相似，表明控制细菌传播的干预手段是有效的。在SNVs≤2个的333例患者中，有126例（38%）曾在医院中与其他患者有过亲密接触，有120例（36%）未与其他患者有过医院或社区接触史。

    研究者发现艰难梭菌感染患者还可分为多种不同的亚组，不同的分组代表着其获得感染的传播途径不同，可能来自于细菌池或无症状带菌者。通常来说，一次细菌暴露后，只有极少数的接触者会发病，这表明该细菌的二级传播途径有限，同时也不存在由一个传染源点导致广泛传播的情况。因此，为了预防细菌暴露，需要关注于多种不同的传染源。

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专家观点

    来自疾病预防与控制中心（CDC）的医学流行病学专家Clifford McDonald博士

    此前CDC曾表示，艰难梭菌感染的主要来源可能是有感染症状的其他患者，但现在，这一情况可能已发生了变化。与10年前相比，医院在有症状患者疾病传播控制方面的工作情况已有很大改进，因此无症状病例在疾病的流行病学中逐渐发挥了更大的作用。临床医师应当明白，通过抗生素的合理使用，在降低艰难梭菌感染发病率方面能发挥巨大的影响效应，不过也正是抗生素的不合理使用才将所有患者推向感染疾病的危险边缘。

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2013 ESCMID：艰难梭菌感染 (CDI)治疗指南（更新版）.pdf (786.6 KB, 下载次数: 2)

2013-11-18 09:35 上传

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比较新的指南。

xiesq999

星火 发表于 2013-11-18 09:35

                               
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对艰难梭菌的感染及其传播有了新的认识。

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抗生素对肠道菌群代谢影响大

作者：tiancai_erbao 来源：丁香园 日期：2013-12-31

　　肠道的微生态是一个复杂的生态系统，而人类结肠则可以被看做是一个厌氧的生物反应器。肠道存在着万亿数量级的微生物，这大大增加了宿主基因组资源。同时这些庞大的微生物生态系统为人体能量捕获、食物消化、生物活性物质的合成等等提供了补充性代谢途径，否则人体将无法实现饮食中营养物质的同化。

　　人类肠道菌群主要分为五类细菌：厚壁菌门、拟杆菌、放线菌（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌）、变形菌门和疣微菌。这一微生态平衡系统极易受外界因素影响而发生紊乱，抗生素的使用即是其中最常见的因素之一。抗生素可以有效治疗细菌感染，对抗生素耐药的细菌可以在人类肠道持续生存，这就对人类健康造成了极大威胁。

　　前期研究表明广谱抗生素可以显著减少肠道拟杆菌而同时增加厚壁菌的数量。但是各项研究报道的结果并不一致，甚至相互矛盾。所以对于抗生素应用究竟可引起肠道菌群怎样的改变，这其中又有怎样的动态变化和潜在机制，我们对此仍知之甚少。

　　西班牙瓦伦西亚大学生物与进化多样研究所Ana Elena Pérez-Cobas及其团队在不同的时间点从使用β-内酰胺类抗生素人群的粪便中提取肠道微生物菌群，并进行了首次比较性观察分析，结果发表在2013年11月的Gut杂志上。

　　作者采用多种组学分析相结合的方法分析了使用抗生素治疗14天的患者每天的粪便中肠道菌群的16S rDNA和活化的16S rRNA、宏基因组学、宏转录组学（mRNAs）、宏代谢组学（方法：高效液相色谱与电喷雾电离作用和四极飞行时间质谱分析）、宏蛋白质组学（方法：超高效液相色谱法结合轨道阱质谱分析）。

　　结果观察到了一个动态往复的过程。肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第6、11、14天最为剧烈。

　　在应用抗生素早期（第6天）革兰氏阴性微生物减少，接着第11天，肠道微生物多样性发生了“全面崩溃”的改变，肠道寄生菌群数目显著减少，只有一些所谓的天然耐受菌群定植在结肠。

　　到第14天革兰氏阳性菌群开始生长，肠道菌群多样性有所恢复。在此过程中，具有活性微生物数目失衡最为显著的时刻发生在第14天，比全部微生物数目失衡最剧烈的时间要晚（出现在第11天）。第11天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值。

　　此外，最主要的代谢变化发生在应用抗生素第6天。在抗生素应用的早期，肠道菌群受宿主应激系统激活对抗生素的应用产生应答，肠道菌群“推定性”缩减其全部能量代谢，降低对胆酸、胆固醇、激素和维生素的运转和代谢，以逃避药物应用引起的“抗菌作用”。在停止使用抗生素后，宿主体内的微生物及其与宿主之间的相互作用显著恢复。

　　作者将研究结果总结成一个“推定性”模型。具体内容如下：


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图. 受抗生素应用影响的人肠道菌群及代谢成分改变的“推定性”模型

“推定性”模型解释说明：

　　该模型是建立在多种“组学”研究联合应用的实验结果基础上。抗生素的胆汁排泄触发了一系列代谢事件的级联反应。在使用抗生素早期，细菌通过促进反应系统进行应答逃避药物的抗菌作用（表达β-内酰胺酶、抗菌肽转运蛋白、多药物外排泵以及丙三基磷脂），间断进行营养供给并减少多糖类和脂多糖的产生。

　　涉及细胞膜生物合成、肽聚糖样组分降解的基因表达增加直至抗生素应用的终止，而且这一反应的持续时间比其他类型药物造成的影响还要持久。最终，肝脏胰腺相关的胆酸、激素以及胆固醇合成涉及的细菌代谢受抗生素应用的影响而减弱，因此可能影响到肠-肝再循环和系统性脂类代谢，也就是说膳食脂肪的乳化、吸收和转运受到了抗生素使用的影响。

　　然而这些代谢影响因素在停止使用抗生素后可显著改善。相似的，在抗生素使用停止后，有肠道微生物直接合成的维生素池（pool）也显著改善。

　　在抗生素使用第6天明显下降的营养供给代谢，如糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素应用的后期仍呈下降状态，在抗生素停止应用之后仍显著下降。这说明受抗生素影响之后可以恢复的肠-肝再循环中结肠细菌参与产生和转运的铁、糖、支链氨基酸、短链有机酸和丙酮酸的数量很少。

　　在具有活性的细菌结构水平，观察到了一个明显的震荡（可恢复式）组群动态变化模式。有初始的活化性拟杆菌占大多数，在抗生素停止使用后变为了伯克氏菌科为主。虚线表示的是每种肠道细菌组分在抗生素使用的情况下变动的大趋势。

　　该项概念验证研究对宿主应用β-内酰胺类药物引起的肠道菌群的应答性变化提供了一个更为广泛、宏观的描述。该项结果证实在应用抗生素针对某一特定细菌感染引起的相关疾病进行治疗时可以改变整个肠道的微生物环境以及该微生态系统与宿主之间的相互作用，而且这一影响是巨大的，远远超过我们当初的认识。糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、谷氨酸代谢、铁的摄取等在抗生素停用后也无法立即恢复正常。

　　组学研究方法使我们宏观了解肠道微生物在抗生素使用情况下的变化情况，提示我们在未来的抗生素应用中应更加关注药物对肠道代谢产生的影响，并尽量避免由此而产生的不良反应，及早进行干预。