新一代能对抗耐药菌的广谱高效抗生素有望诞生【转帖】

海内知己

:lol 2008年10月17日《细胞》杂志上[Cell 2008,135(2):295]发表了美国罗格斯大学和德国赫尔姆霍茨感染研究中心的科学家的最新研究成果，该成果初步揭示了myxopyronin特异的作用靶位和机制,有望开发出基于此类天然物质合成的广谱高效抗生素。Myxopyronin是三种由黏细菌(myxobacteria)产生的抗菌物质myxopyronin、corallopyronin和ripostatin之一。虽然这三种物质在上世纪80-90年代就被分离出来,但人们未能探明它们的抗菌作用机制。体外研究显示，它们对包括耐药结核菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的多种细菌表现出极强活性，是耐药日益严重的感染菌的新杀手，使致死性感染患者重获生机。
Myxopyronin、corallopyronin和ripostatin的作用靶点是细菌的RNA聚合酶(RNAP)。由于该酶是遗传转录过程中必需的酶,是细菌繁殖过程的关键环节，并且RNAP由各个亚单位构成，很可能包含多个小分子结合位点，此外，即使是最保守的亚单位,仍在细菌与真核细胞间有足够差异,使药物可以特异性地作用于细菌，因此是个很理想的靶点。
RNAP有两个蟹钳状结构域，“蟹钳”可围绕底部“开关区”进行30°旋转而处于闭合(A)或开放(B )状态。“蟹钳”开放时允许DNA进入并与催化槽相结合(C)，然后闭合将DNA关闭在内(D)。此时启动子融合，转录过程开始。Myxopyronin 与“开关区”结合后，阻止“蟹钳”开放,使DNA不能结合(E)。
研究者对125株耐Myxopyronin大肠埃希菌的研究发现RNAP“开关区”内13个独特残基中任何一个突变均破坏Myxopyronin结合,导致菌株耐药。提示“开关区”是Myxopyronin的结合部位，该抗菌机制与现有抗生素不同。由于13个残基在不同细菌的RNAP中具有高度保守性，决定了Myxopyronin对G+和G-菌的广谱抗菌活性。而其中3个残基在真核细胞RNAP中不保守，允许Myxopyronin特异性地作用于细菌。系列体外研究中还发现，只有先加Myxopyronin、后加启动子DNA时，Myxopyronin才能抑制启动子融合，反之则没有作用；如果启动子缺乏DNA双链区，Myxopyronin也不能发挥作用。这提示Myxopyronin可将“蟹钳”锁定于关闭或半关闭状态,使之不能容纳DNA双链。

桃子妖妖

从基因靶点入手，的确是一个很好对抗耐药菌的途径。但只怕是一物降一物，:'(