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快报 | 下一代结核疫苗:进展、挑战和展望

2023-9-21 21:56| 发布者: 朱迪| 查看: 229| 评论: 5

摘要: 结核病是一种广泛分布于世界各地的古老传染病。在17—18世纪的欧洲,结核病被称为"白色瘟疫"。1882年,德国微生物学家罗伯特·科赫(Robert Koch)确定了结核分枝杆菌(MTB)作为导致结核病的病原因素,开创了结核病 ...

作者:庄丽,叶妱阳,李林生,杨玲,龚文平

第一作者及单位:庄丽,解放军总医院第八医学中心结核病医学部研究所

通信作者及单位龚文平,解放军总医院第八医学中心结核病医学部研究所


Next-Generation TB Vaccines: Progress, Challenges, and Prospects 

Zhuang L,Ye Z,Li L,Yang L,Gong W.

Vaccines (Basel),2023,11(8):1304.

doi: 10.3390/vaccines11081304.

PMID: 37631874

研究背景


结核病是一种广泛分布于世界各地的古老传染病。在17—18世纪的欧洲,结核病被称为"白色瘟疫"。1882年,德国微生物学家罗伯特·科赫(Robert Koch)确定了结核分枝杆菌(MTB)作为导致结核病的病原因素,开创了结核病预防、诊断和治疗的新篇章。随着抗结核药物的研发以及卫生条件和生活条件的改善,结核病的发病率和死亡率明显下降。然而,自20世纪90年代以来,由于耐药菌株的出现、免疫抑制剂的使用、药物成瘾、贫困和人口流动等因素,全球结核病疫情不断恶化。结核病已成为一种主要的再发传染病和严重的全球健康问题,尤其在我国。
接种疫苗是最经济有效的结核病预防方法。卡介苗(BCG)目前是唯一的结核病预防疫苗。虽然BCG对婴幼儿重症结核如播散性结核、脑膜结核等提供了显著的保护作用,但对成人肺结核(PTB)的保护作用有限。目前,全球约四分之一的人口存在无临床症状的结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI),约90%的LTBI者未进展为结核病。然而,这种潜伏状态是活动性结核病的潜在来源,也是消除结核病的主要障碍。随着免疫学和分子生物学的快速发展,一些新型疫苗已进入临床试验阶段,并表现出一定的安全性和保护效力。然而,设计理想的结核病疫苗仍面临诸多挑战,如MTB致病机制不明确、特异性抗原筛选困难、缺乏理想的佐剂、动物模型的局限性等。本文综述了MTB与宿主相互作用的免疫学机制以及处于临床试验阶段的新型结核疫苗的研究现状,并讨论了结核病疫苗研究面临的挑战和未来的发展方向,为结核病疫苗的未来发展提供了新的视角。

结核分枝杆菌感染与免疫


MTB的感染与免疫:MTB主要通过空气中的颗粒物传播,通过呼吸进入人体,感染肺泡巨噬细胞。既往研究表明,约5%的感染者可以从体内完全清除MTB,约5%~10%会发展为活动性结核病,近90%的感染者仍处于LTBI状态。这表明,在MTB感染后,只有少数个体具有能够有效识别、监测和清除MTB的免疫系统,而大多数个体处于LTBI状态。因此,MTB与宿主之间的相互作用非常复杂,结核病的发生、发展和转归不仅与MTB的毒力有关,还与结核病患者的免疫力密切相关。遗传差异导致结核病患者存在一定的免疫缺陷或异常,从而影响机体的能力。结核分枝杆感染与宿主相互作用免疫机制图见图1。

 图1 结核分枝杆菌感染与宿主相互作用免疫机制图

结核病疫苗的临床管线


对MTB的遗传系统、蛋白质组学和免疫机制的科学认识进展,加速了更安全、更有效的新型结核病疫苗的开发。理想的结核病疫苗策略应包括三个组成部分:预防原发感染和暴露后的疾病、预防潜伏感染的再激活,以及用于患者康复的标准结核病治疗的免疫治疗辅助。目前正在进行临床试验的新型结核病疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗、重组BCG疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗和DNA疫苗等。灭活疫苗主要用于结核病的治疗;减毒活疫苗适用于新生儿的初次免疫或预防青少年和成人结核病;亚单位疫苗主要用于MTB暴露前和暴露后的预防;而病毒载体疫苗则旨在增强机体免疫。本综述概述了目前处于临床管道中的19种候选结核疫苗的开发进展(图2)。

图2 正处于临床开发阶段的结核病候选疫苗

新型结核疫苗研究的挑战与展望


结核病疫苗的研发正处于关键时刻,众多学者致力于新型疫苗的探索。尽管出现了许多新的候选疫苗,但大多数仍处于早期阶段的开发,有些已经进行了动物实验。目前,全球仅有19种结核病疫苗进入临床试验阶段,这些疫苗的有效性仍需进一步评估。然而,开发一种普遍有效的结核病疫苗仍然面临重大挑战,包括:(1)结核病疫苗临床试验的可持续性;(2)选择合适的免疫原性抗原表位是结核病疫苗研究的重点和难点;(3)缺乏针对孕妇的结核病疫苗的临床试验;(4)关于结核病疫苗临床试验评估的终点存在争议;(5)疫苗佐剂或递送系统的选择对结核病疫苗的免疫原性和保护效力至关重要;(6)选择结核病疫苗研究动物模型也是一个挑战。然而,结核病疫苗研究也面临一些新的机遇,如深度学习为结核病疫苗研究赋能,以及新兴的结核病mRNA疫苗,这些为新型结核病疫苗的研究带来了新的曙光。

注:除非特别声明,本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。




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引用 GHM530131 2023-12-22 16:27
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引用 lhjunnm 2023-12-12 09:29
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