编者按：细菌耐药是全人类面临的重大公共卫生危机，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）等多重耐药细菌（MDR）对临床抗感染治疗带来巨大挑战。最新发布的中国细菌耐药监测网（CHINET）2023上半年数据显示，我国CRO含有多种碳青霉烯酶型的耐药介导机制，且检出率呈持续上升的趋势， 同时CRO对多种临床常用的抗菌药耐药性高。这些数据表明我国CRO防控和抗感染治疗的形势仍不容乐观，亟需新型抗菌药加入临床实践，为医生和患者提供更多治疗武器。随着依拉环素等新型药物的上市可及，CHINET报告也指出未来需要补充临床急需抗菌药物的药敏试验数据，以合理地应用新型抗菌药和克服细菌耐药问题。 自CHINET监测数据[1]发布以来，革兰阳性（G+）和革兰阴性（G-）细菌占比一直保持“三七开”的比例，临床感染仍以G-菌为主。2023上半年G-菌株占比为70.1%，排名前五位菌株分别为：大肠埃希菌（18.02%）、肺炎克雷伯菌（14.06%）、金黄色葡萄球菌（9.49%）、鲍曼不动杆菌（8.76%）和铜绿假单胞菌（7.46%），其中除金黄色葡萄球菌外均为G-菌。这些G-菌株是CRO中最常见、最受关注，也是对临床威胁最严重的耐药菌。 另一个值得注意的是，呼吸道标本一直是占比最高的菌株来源，尽管以往有下降趋势，但从2020年开始持续上升，2023上半年呼吸道标本占比达42.2%。这表明呼吸道/肺部仍然是临床最常见的感染部位，是抗感染治疗的“主战场”之一。  △历年主要标本占比变迁（来源：CHINET） 01 提高警惕：CRO上升趋势明显 在《抗菌药物临床应用管理办法》、《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》、《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》等政策文件的指导下，我国CRO检出率从2018年开始呈现缓慢下降趋势，但仍处于高位流行。经过数年短暂的平台期后，2023上半年大多数CRO的上升趋势明显，CRO的治疗和防控形势不容乐观。 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP） 肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率由去年的24.2%和22.6%，上升至2023上半年的30%和29%。  △肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药变迁（来源：CHINET） 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB） CRAB的检出率曾在2019年达到历史最高值，鲍曼不动杆菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为79%和77.7%，此后有缓慢下降趋势。但2023上半年上升至79.5%和78.6%，再次刷新CRAB检出率的历史最高值。  △鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药变迁（来源：CHINET） 碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE） 2023上半年肠杆菌目细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为9.7%和9.0%，与前几年基本持平。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢噻肟（或头孢曲松）耐药（即产ESBL酶）的检出率也大致保持稳定，2023上半年分别为50%和44%。 CRE菌株的碳青霉烯酶型复杂：总体上以KPC酶为主，NDM也不少见；大肠埃希菌主要产NDM金属酶；而成人肺炎克雷伯菌主要产KPC酶，儿童株产KPC、NDM和OXA-48型酶；头孢他啶-阿维巴坦对产KPC或OXA-48菌株敏感，但对产NDM金属酶菌株100%耐药。另外值得注意的是，新KPC基因亚型数量快速增多，2020年至2021年6月报道的基因亚型数量（54种）较前17年报道数量的总和（42种）更多，这些新亚型的耐药性仍需进一步探讨，在检测的菌株中，也有一部分产KPC菌株对头孢他啶-阿维巴坦耐药（如下图右侧所示）。  △头孢他啶-阿维巴坦对产不同碳青霉烯酶菌株的抗菌活性（来源：CHINET） 02 临床困境：CRO可选药物十分有限 最新的CHINET数据显示CRKP仅对替加环素（耐药率3.5%）、头孢他啶-阿维巴坦（耐药率9.8%）、多黏菌素B和黏菌素（耐药率均为10.1%）保持一定的敏感性，对其他检测抗菌药的耐药率均在50%以上；CRAB仅对黏菌素、多黏菌素B和替加环素保持较好的敏感性，对其他检测抗菌药的耐药率均高达70%以上。  △2023上半年CRKP对抗菌药的耐药率（来源：CHINET）  △2023上半年CRAB对抗菌药的耐药率（来源：CHINET） 由此可见，当前可供临床使用的CRO抗感染治疗以“三剑客”为主，尤其是CRKP和CRAB的选择捉襟见肘。然而，“三剑客”能够满足的临床治疗需求也是有限的，这意味着有不少患者面临着无药可治的窘境。 替加环素：CHINET 2023上半年数据显示替加环素对CRE、CRAB保持了较高的敏感性，这也凸显了新型四环素类药物的敏感性不受碳青霉烯酶型影响的重要特点。但多个指南也指出，在常规推荐剂量下，替加环素在肺组织中AUC不能满足耐药菌感染的治疗，而加大用药剂量则会提高凝血功能障碍、肝功能损伤、消化道副作用等不良事件发生率，给临床实践带来困扰。且美国FDA早在2010年即向医生发布警告，提示替加环素与其他抗菌药相比有更高的死亡风险，并在2013年将这一黑框警告信息更新至替加环素说明书[2-3]。 头孢他啶-阿维巴坦：在我国上市时间短（2019年5月），但耐药率增长较快，且相对较高，CHINET监测2020年CRKP对其耐药就高达15%，近年来仍维持在10%左右；IDSA指南也指出头孢他啶-阿维巴坦暴露后相对其他药物更容易产生耐药[4]；此外，头孢他啶-阿维巴坦对金属酶型菌株100%耐药，而使用头孢他啶-阿维巴坦及其他抗菌药所诱导出的新KPC亚型不断变化和增加，对头孢他啶-阿维巴坦的敏感性和临床合理使用也带来了新的挑战。 多黏菌素类（黏菌素和多黏菌素B）：多黏菌素类药物有异质性耐药特点，低剂量暴露可能增加耐药性，CHINET数据显示CRKP对多黏菌素类的耐药率已经超过10%。此外，单药治疗效果差、负荷剂量给药导致肾毒性和神经毒性增加；雾化吸入的给药方式，尚未有确切的临床获益证据，仍需更多研究探索，另外其不同黏菌素制剂的复杂剂量换算也限制了多黏菌素类药物的临床应用的便捷性[5]。 03 筑牢防线：新药助力CRO抗感染治疗 在应对CRO抗感染治疗中，当前的“三剑客”已然不能满足庞大的临床治疗需求，亟需引入新型抗菌药，扩充临床抗感染治疗的武器装备。2023上半年的CHINET报告指出，要遵循耐药监测技术方案要求，补充抗菌药物（尤其是临床急需的新型抗菌药物）的药敏试验结果，包括依拉环素、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢地尔等（除依拉环素外，其它三个药物尚未在中国获批）。 依拉环素是近年来国内新上市药物中，为数不多的对多重耐药菌有活性的抗菌药，也是全球首个氟环素类抗菌药。依拉环素对核心D环进行独特修饰[6]，采用氟原子取代C-7处的二甲胺部分、吡咯烷乙酰氨基取代C-9处的2-叔丁基甘氨酰胺基[7]。氟原子的改构修饰，使其药物性能较替加环素等第三代四环素显著提升，包括抗菌谱广、抗菌活性强、组织和血浆浓度高、联合用药有协同作用等。同时，与其他四环素类药物不同的是，依拉环素的抗菌活性不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA，tetB，tetK）和核糖体保护蛋白（tetM）耐药基因的影响[8]，这些特点也使四环素类药物的发展迈入新阶段。此外，多项大型临床试验及真实世界研究证实了氟环素的临床疗效和安全性[9-13]。目前，美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）的MDR或G-耐药细菌指南，以及中国CRO防治指南、中国台湾MDR细菌诊疗指南[14-17]等国内外权威指南已将依拉环素推荐作为CRE和CRAB治疗方案之一。  △四环素到氟环素的发展历程 结合CHINET监测数据、CRO抗感染治疗现状，以及各类抗菌药的循证医学证据看，依拉环素在CRO抗感染治疗中有以下亮点和优势。 克服耐药机制，CRKP酶型全覆盖 从CHINET数据来看，我国CRKP涉及酶型极其复杂，而头孢他啶-阿维巴坦不能完全覆盖、尤其是产NDM金属酶型菌株对其100%耐药。 依拉环素的抗菌谱广，可覆盖常见G+菌、G-菌和非典型病原菌，而且对多种耐药机制介导的MDR细菌也可以覆盖，包括产ESBL、KPC、AmpC、OXA-48、VIM、NDM、IMP等β内酰胺酶耐药介导的肠杆菌目细菌[18-19]，从而弥补头孢他啶-阿维巴坦抗菌谱窄，无法覆盖产VIM、NDM、IMP等金属酶类肠杆菌目细菌的不足。同时，全球药敏数据（2017-2020）显示，依拉环素对肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍[20]，使依拉环素在应对CRKP感染时更具优势。  △依拉环素可覆盖常见多重耐药G-菌和G+菌，包括不同β内酰胺酶耐药介导机制的肠杆菌目细菌  △全球药敏数据（2017-2020）：依拉环素对肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍 抗菌活性强大，补齐CRAB治疗短板 从CHINET数据来看，CRAB无疑是当前CRO治疗中“最难啃的骨头”，耐药率最高（～79%）、敏感的治疗药物最少。多黏菌素类、替加环素虽然敏感，但存在抗菌活性或临床疗效不足的短板。 依拉环素的抗菌活性强大，全球药敏数据（2017-2020）显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍[20]；体外研究显示依拉环素对CRAB的抗菌活性是奥马环素的8倍[21]。真实世界研究也证实了依拉环素治疗CRAB感染的临床疗效：一项回顾性研究纳入了46例接受依拉环素治疗的鲍曼不动杆菌重症感染患者（其中36例为CRAB感染），结果显示整个队列和CRAB队列的30天死亡率仅为23.9%和21.9%[12]。  △全球药敏数据（2017-2020）：依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍  △研究显示：依拉环素对CRAB的体外活性是奥马环素的8倍 强效协同无拮抗，联合用药疗效佳 众多指南共识强调了MDR/CRO单药治疗的不足，以及联合用药的优势。临床上，理想的联合治疗药物应该具备强效、安全，有协同而无拮抗作用。但多黏菌素类、替加环素的单药治疗往往临床疗效欠佳，加量或延长疗程可能增加不良反应。 已有体外联合药敏试验显示，依拉环素与多种药物联合应用，可对CREC、CRKP、CRAB产生协同和相加的抗菌作用[22]，表明依拉环素可以作为CRO抗感染联合用药的基础。此外，临床试验和真实世界研究显示依拉环素的胃肠道反应等不良事件发生率相较同类药物更低；而且临床中，肾功能受损患者无需调整依拉环素剂量。  △依拉环素与不同药物联合对CREC、CRKP、CRAB具有协同作用，无拮抗作用 临床应用场景丰富 从CHINET数据来看，呼吸道标本占比仍最高（42.2%），肺部感染仍然是临床主要感染类型；此外，血液和伤口脓液标本（二者相加为20.3%）也占五分之一，这些标本的病原菌可能来自腹腔、血液、皮肤软组织等更为复杂的感染部位。 依拉环素的组织和血浆浓度均较高，体外研究显示其在血浆中的总浓度和游离浓度是替加环素的2倍多，在肺泡上皮衬液中的浓度是替加环素的将近1.5倍，在肺泡巨噬细胞中的浓度也高于替加环素（见下图），推荐剂量即可达到很好的疗效（fAUC/MIC≥1.87时临床成功率为100%）[23]。已有多项真实世界研究，将依拉环素应用于肺炎、皮肤软组织感染、骨关节感染、原发性菌血症、腹腔内感染等不同感染部位的治疗，疗效和安全性得到证实[9-13]。  △依拉环素在血浆、肺泡上皮衬液（ELF）、肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度均高于替加环素  △依拉环素的真实世界研究显示在不同感染部位的治疗中有良好的疗效和安全性 04 总结 2023上半年CHINET监测数据显示，CRO的整体流行呈上涨趋势，尤其是CRKP、CRAB的涨幅最为明显，而且此类MDR细菌的可选药物十分有限，仍以“三剑客”为主。然而，“三剑客”抗感染药物也存在诸多局限性，无法满足临床治疗需求。随着依拉环素等新型抗菌药加入临床实践并扩大应用范围，将有效缓解当前CRO治疗的困境。未来的CHINET监测数据也将进一步补充新型药物的药敏数据，为新型药物的合理应用提供指导依据。 |
