一个细胞与周围的细胞形成微环境，进行信息交流。在病毒感染期间，被病毒感染的细胞与其微环境之间有何信息交流？论文 Intercellular communication within the virus microenvironment affects the susceptibility of cells to secondary viral infections, Song et al., Science Advances, 2023,eadg3433 研究了这一过程，发现 HCMV 抑制邻近未感染细胞的免疫应答，但远处的细胞可以正常启动抗病毒免疫。
 图1: 基于 GFP/mCherry 的荧光标记方法区分被 HCMV-GFP 感染的细胞、紧邻的细胞和远处的细胞，这些细胞形成病毒感染的微环境。
首先，作者们设计了一套非常精巧的、基于 GFP/mCherry 的荧光标记方法。他们将蛋白质分泌信号肽 (SP) 和穿膜肽 (TAT) 与 mCherry 共同构建成表达载体，转染人类 fibroblasts。之后，用 HCMV-GFP 感染这些细胞，将黄颜色 (红+绿=黄) 细胞分选出来与野生型 fibroblasts 共培养，黄色细胞的 mCherry 可以穿过细胞膜进入临近的细胞，使其成为红颜色。用这套体系可以确定被病毒感染的细胞 (黄)、紧邻的细胞 (红) 以及远处细胞 (无荧光)。通过质谱/蛋白质组学分析这几群细胞内的蛋白质种类及数量，就能得到 HCMV 感染细胞微环境里细胞的状态。 (1) 被 HCMV 感染的细胞紧邻的未被感染细胞的蛋白质组学特征与较远的细胞和被感染细胞都不同。尽管它们没有被病毒感染，但这些细胞含有 HCMV 的蛋白，这些蛋白质可能来源于被感染细胞所释放的细胞外囊泡被临近细胞摄取，囊泡内容物释放到这些细胞胞浆里。 (2) 蛋白质组学图谱还表明，与更远的未感染细胞相比，邻近的未被感染细胞经历了细胞周期阻滞，并且固有免疫应答处于抑制状态。这些变化取决于被 HCMV 感染细胞的细胞外囊泡的产生和释放，表明来自被感染细胞的信号为其邻近细胞的被感染做好了准备。 (3) HCMV 引起的这些变化增加了邻近未被感染细胞对随后流感病毒或 HSV-1 的易感性；而距离较远的细胞则对病毒感染具有抵抗力。这些发现与蛋白质组学数据一致，表明邻近细胞的抗病毒固有免疫被感染细胞削弱，而远处的细胞感知病毒感染并进行防御的能力没有减弱。 (4) 病毒对未感染细胞的操纵可能通过被感染细胞所分泌的囊泡里的 microRNA 破坏固有免疫应答通路来实现。这些变化提高紧邻的未被感染细胞对病毒的易感性，并有助于病毒感染后在细胞内的复制。 图2: 论文的模式图。
紧邻被感染细胞的未感染细胞对 HCMV 易感性增加的机制尚不完全清楚，作者们推测这可能涉及 miRNA 和抑制抗病毒固有免疫的蛋白质的囊泡运输。未来需要进一步研究来确定被病毒感染的细胞所分泌的囊泡对病毒感染微环境的作用和影响。
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