王明贵教授：2023年国内外细菌耐药防治进展丨年度盘点·细菌耐药篇

2024-5-8 19:19| 发布者: 小小牧童| 查看: 654| 评论: 0

摘要: 抗微生物药物耐药性（AMR）已被世界卫生组织（WHO）列为全球十大公共卫生威胁之一，对人类健康带来了沉重的疾病负担。AMR如同气候问题般“环球同此凉热”，几乎与这个星球上的一切生命体息息相关。在应对AMR问题，尤

抗微生物药物耐药性（AMR）已被世界卫生组织（WHO）列为全球十大公共卫生威胁之一，对人类健康带来了沉重的疾病负担。AMR如同气候问题般“环球同此凉热”，几乎与这个星球上的一切生命体息息相关。在应对AMR问题，尤其是耐药细菌感染的诊治和防控中，临床医务工作者担负着重要的使命和职责。过去的2023年，全球及我国的细菌耐药流行趋势、新型抗感染治疗药物研究等方面发生了怎样的变化？中国学者在推进细菌耐药防治工作、推动学科发展等方面做出了哪些努力？《感染医线》特邀中华医学会细菌感染与耐药防治分会主任委员、复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授进行年度盘点。

一、全球细菌耐药防治现状

2023年，新冠疫情的阴霾散去，世界卫生组织（WHO）宣布新冠不再构成“国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）”，中国对新冠感染调整为“乙类乙管”。尽管新冠合并细菌感染的比例较低（～12%），但大约有七成的新冠患者接受过抗生素经验性治疗[1]。新冠大流行是否加剧全球细菌耐药形势？一项纳入全球28项研究的荟萃分析[2]显示，相较于大流行前，革兰阳性（G+）AMR的检出率比值（0.99）和风险比（0.91）没有增加，但革兰阴性（G-）AMR的检出率比值（1.64）和风险比（1.08）有增加趋势，尽管没有显著统计学意义。

无论是疫情前还是疫情后，多重耐药（MDR）G-菌尤其是碳青霉烯耐药G-菌（CRO）的传播仍然是全球最为突出的AMR问题。2023年有多项全球CRO相关的临床研究报道，多个中国临床研究中心参与了研究。2023年9月，《临床感染疾病》（Clin Infect Dis，CID）发表的一项研究（复旦大学附属华山医院王明贵教授为第一作者并共同通讯作者）[3]，分析了全球不同地区碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的临床结局和细菌特征，结果显示总体的CRAB感染患者死亡率为24%，其中CRAB血流感染相较于其他CRAB感染类型的死亡率更高（42% vs. 20%）；除中南美洲以外，克隆组2（CG2）菌株为优势菌株，尤其是中国的CG2菌株比例高达97%（282/291），而美国这一比例也达到了59%（216/369）；此外，有91%（769/842）的菌株携带获得性碳青霉烯酶基因。2023年8月CID杂志发表的另一项全球研究分析了产碳青霉烯酶大肠埃希菌（CP-Ec）的全球流行和临床结局[4]，该研究从包括中国等6个国家的26家医院获得114株CP-Ec分离株，有49株（43%）携带金属β-内酰胺酶（MBL），其中最常见的是blaNDM-5（38/49，78%）；而且在这49株MBL-Ec细菌中，有23株来自中国；但整体上非MBL-Ec的临床结局好于MBL-Ec，MBL-Ec组的30天（26% vs. 0%，P=0.02）和90天（39% vs. 0%，P=0.001）死亡率均显著更高。2023年3月发表于《柳叶刀-微生物》（Lancet Microbe）的一项国际前瞻性队列研究分析了碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和相关碳青霉烯酶（POP）的全球流行和临床结局[5]，该研究从全球10个国家的44家医院前瞻性入组972例CRPA感染或携带患者（171例来自中国），其中581例（60%）被确认为CRPA感染。按感染类型来看，血流、呼吸、创面、尿路CRPA感染的30天死亡率分别为30%、19%、14%和7%；按地域来看，中东、中南美洲、美国、澳大利亚和新加坡、中国CRPA患者的30天死亡率分别为29%、27%、19%、11%、6%；碳青霉烯酶基因的流行也存在地域差异，中南美洲、澳大利亚和新加坡、中国、中东、美国的流行率分别为69%、57%、32%、30%、2%；其中KPC-2（49%）和VIM-2（36%）是最常见的碳青霉烯酶型。

上述研究表明，CRO是全球关注的耐药菌，而且CRO的流行和临床结局存在显著的地域差异，中低收入国家普遍更严峻，这为全球细菌耐药防控带来了巨大的挑战。这种地域差异可能主要由于不同国家的经济发展水平和AMR治理政策差异所导致。2023年6月发表于《柳叶刀-感染病》（Lancet Infect Dis）的研究[6]，对2020—2021年全球各国的AMR治理情况进行系统分析，在纳入调查分析的114个国家和地区中，挪威（85）、美国（84）、英国（83）、瑞典（78）、丹麦（76）、德国（76）、日本（75）、澳大利亚（75）、瑞士（75）、法国（74）等发达国家的总体治理得分最高，排在前十名；中国的总体治理得分（64）排在第22名，其中政策设计（61）、执行工具（80）得分较为满意，但监管和评估（27）得分较差。

二、中国细菌耐药防治现状

2023年5月，中国发展研究基金会的学者发表在《柳叶刀-微生物》的文章指出，需警惕新冠疫情导致的耐药危机，尤其是农村地区的抗生素不合理使用现象较为普遍[7]。中国在2022年10月发布了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》，从全方位关注耐药菌的防控工作。

2023年中国细菌耐药监测网（CHINET）、全国细菌耐药监测网（CARSS）、全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）等全国性细菌耐药监测报告均有新的数据报道。其中9月份CHINET发布的2023上半年的监测数据能够较好地反映疫情后的全国耐药细菌流行情况：总体上临床感染仍以G-菌为主（70.1%），呼吸道标本占比升高至42.2%；CRO检出率仍保持高位，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRAB及CRPA均呈上升趋势；而甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）也有上升[8]。耐药率上升的原因可能包括：2022年底疫情管控政策放开，导致2023年初新冠患者住院聚升，耐药菌感染增加；另外，按照历年经验，上半年的耐药率往往高于全年，可能与春节长假等假期有关（长假期间轻症住院患者少，重症患者比例高，而重症患者特别是ICU患者耐药菌感染几率高）。

另一个值得关注的问题是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）基因型增加为临床诊治带来的挑战。上述中国研究者参与的全球CRO流行和临床结局调查研究，一定程度上反映了我国KPC分子流行特征与全球的差异。CHINET的监测数据显示，尽管我国碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）中，总体仍以KPC为主，但近年来KPC基因型的种类正在快速增长。2023年11月，复旦大学附属华山医院胡付品教授等在《临床微生物学综述》（Clinical Microbiology Reviews）发表的文章[9]，对全球范围内基于KPC-2或KPC-3基因突变而产生的KPC新基因亚型的流行趋势、药敏特征等进行全面综述，目前，中国已经发现59种KPC-2和KPC-3突变基因，仅次于美国（63种）位居全球第二。

三、MDR菌感染的新型药物治疗进展

尽管细菌耐药问题日趋严峻，严重威胁人类健康，但全球的新型抗生素研发速度并不理想，“平均每10年才能研发出6个对临床有意义的抗菌新药，每个新药研发平均需花费20亿美元，而从早期基础研究开始，原研厂家需要超过20年时间才能从该药获利”[10]，包括中国及发达国家均面临新型抗生素研发的诸多挑战。

2023年美国食品药品监督管理局（FDA）共批准55种新型药物上市，其中抗肿瘤药物、神经病学药物依然是“大热门”，分别以13种和9种位居第一和第二，而感染性疾病相关药物以5种位居第三，但其中仅有1种新型抗生素[11]，全球新型抗生素的研发和上市仍面临诸多困难。去年FDA唯一批准上市的新型抗生素是舒巴坦-杜洛巴坦（sulbactam-durlobactam，SUL-DUR），该药由两种酶抑制剂组成，其中杜洛巴坦为二氮杂二环辛烷酶抑制剂，对D类丝氨酸酶（OXA）有较好的抑制作用。2023年发表于《柳叶刀-感染病》的3期ATTACK研究[12]，入组181例鲍曼醋酸钙不动杆菌复合体（ABC）感染的医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）和血流感染的成人患者，给予SUL-DUR或黏菌素治疗，结果显示达到研究终点，SUL-DUR组的28天死亡率不劣于黏菌素组（19% vs. 32%），而且肾毒性发生率显著降低（13% vs. 38%）。基于该研究，SUL-DUR于2023年5月获FDA批准用于治疗HABP和VABP成人患者相关适应证。

2023年中国批准上市的抗菌药物新型四环素衍生物依拉环素（eravacycline），基于国际IGNITE 1/4试验以及国内试验的结果，中国NMPA批准其治疗复杂腹腔内感染（cIAI）适应证。依拉环素在核心D环上引入氟原子修饰，使其药物性能有一定改变。其对CRAB和CRE的体外抗菌活性比替加环素高2~8倍，在肺组织的浓度高于替加环素，而不良事件发生率更低，临床疗效有待进一步验证[13]。此前的2019年5月，中国已经批准了新型酶抑制剂复方制剂头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam，CZA）用于治疗cIAI、HABP/VABP以及肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌感染对其敏感且治疗选择有限的成人患者。2023年5月王明贵教授团队发表于Int J Antimicrob Agents的一项回顾性研究[14]，分析了21例CRKP所致医院获得性中枢神经系统感染患者，结果显示以CZA为基础的联合治疗具有良好的疗效，总体临床有效率为76.2%（16/21），细菌清除率为81.0%（17/21），全因死亡率为23.8%（5/21）。

总体上，近年来完全针对G+菌的新型抗生素较少，主要是针对G-菌尤其是多重耐药G-菌的新型广谱抗生素的研发仍有不少亮点。除了上述新型药物以外，还有其他不同类型的新型抗生素已经或即将进入临床应用，如：截短侧耳素类抗生素来法莫林（lefamulin）是一种全新的抗生素类别，该药此前已在国外获批治疗社区获得性肺炎（CAP），并于2023年11月在国内获批；头孢比罗（ceftobiprole）、头孢罗膦（ceftaroline）、头孢地尔（cefiderocol）等第五代头孢菌素，前者已于2020年在中国获批，后两者已在中国完成Ⅲ期临床试验；美罗培南-韦博巴坦（meropenem-vaborbactam）、亚胺培南-雷利巴坦（imipenem-relabactam）等酶抑制剂复合制剂；奈诺沙星（nemonoxacin）、西他沙星（sitafloxacin）等新型喹诺酮类；新糖苷类药物西索霉素衍生物plazomicin以及毒性更小的新型多黏菌素类药物，均已在国内上市或完成Ⅲ期临床试验。

四、指南共识、学术交流和学科建设

为了提高耐药细菌感染的规范化诊治水平，过去的一年中，国内的多学科专家不遗余力地学习和总结最新的循证医学证据，形成了新的指南共识用于指导临床实践。由中华医学会细菌感染与耐药防治分会、中国医药教育协会感染疾病专委会、国家卫健委抗菌药物临床应用与耐药评价专委会组织国内来自感染、呼吸、血液、ICU、外科、儿科、临床微生物、临床药学/药理学、医院感染控制等多学科的31位专家，编写发布了2023版的《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南》，其英文版全文发表于国际期刊《微生物、免疫与感染杂志》（J Microbiol Immunol Infect，JMII）[15]，向全球同道分享CRO防控和诊治的“中国经验”。此外，2023年1月国内发表的《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识》[16]，则为国内医疗机构开展针对CRO菌株的联合药敏试验提供了科学规范的指引。

在学术交流和学科建设方面，成立于2020年1月的中华医学会细菌感染与耐药防治分会，由11个感染诊疗相关的学科专家组成。三年多以来，多学科专家秉承“凝心聚力、笃行致远”的使命，致力于推动我国细菌真菌感染诊治和防控水平的提升。2023年4月6—9日在北京举行的中华医学会第三次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2023），注册参会同道达2200多人，设立了1个主会场、8个分会场、77个学术板块、232个主题演讲，对细菌真菌耐药防控的热点问题和前沿进展，产生了热烈的反响和广泛的学术影响力，将有力推动细菌真菌耐药防治学科的建设和发展。此外，中华医学会细菌感染与耐药防治分会坚持举行多种形式的继续教育和培训项目，旨在促进学科建设和人才培养，包括“感域有加”细菌真菌感染专科建设与能力提升平台、“感域争锋”临床病案库项目、“予菌亮剑，巅峰对决”病例大赛项目、“毅路同行”抗感染精准诊疗项目云讲台、AMS思维营项目等。

参考文献

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5. Reyes J, Komarow L, Chen L, et al. Global epidemiology and clinical outcomes of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa and associated carbapenemases (POP): a prospective cohort study. Lancet Microbe. 2023;4(3):e159-e170.

6. Patel J, Harant A, Fernandes G, et al. Measuring the global response to antimicrobial resistance, 2020-21: a systematic governance analysis of 114 countries. Lancet Infect Dis. 2023;23(6):706-718.

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8. CHINET 2023年上半年细菌耐药监测结果（2023年1-6月）.www.chinets.com

9. Ding L, Shen S, Chen J, et al. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants: the new threat to global public health. Clin Microbiol Rev. 2023;36(4):e0000823.

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16. 丁丽,陈佰义,李敏,倪语星,单斌,苏丹虹,孙自镛,王明贵,杨启文,喻华,俞云松,张利侠,张嵘,朱德妹,卓超,胡付品.碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识.中国感染与化疗杂志,2023,23(1):80-90.