编者按：抗微生物药物耐药（AMR）对全球造成了沉重的疾病负担，每年可直接导致约127万人死亡，间接导致约495万人死亡。目前，国内针对多重耐药（MDR）或碳青霉烯类耐药革兰阴性细菌（CRO）感染治疗的抗菌药仍不能满足临床需求，亟需增加新型药物去应对临床挑战。四环素类药物经过70余年的更新换代，在CRO治疗中仍发挥重要作用；在此基础上研发的全新四环素衍生物——全球首个氟环素类抗菌药依拉环素，已经从临床前的体外研究，到随机对照试验（RCT）以及真实世界研究（RWS），积累了丰富的循证医学证据。这类新型药物有望在MDR/CRO抗感染治疗中拓展更广阔的应用范围，成为临床医生和患者应对耐药细菌感染威胁的有力武器。

临床困局：“三剑客”难以满足临床需求

当前，国内针对CRO感染治疗的“三剑客”仍存在一些局限性，例如头孢他啶-阿维巴坦对产金属酶细菌几乎无效，且指南认为其相较于其他CRO抗感染药物更容易产生耐药性[1]。头孢他啶-阿维巴坦2019年在国内获批，尽管其在国内的上市时间不长，但耐药性问题也不容忽视，中国细菌耐药监测网（CHINET）2022年数据显示，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）对其的耐药率已上升至17.4%[2]。

多黏菌素有明显的肾毒性和神经毒性，单药疗效不足且易发生异质性耐药，以及剂量换算复杂给临床应用带来诸多不便。目前指南不建议多黏菌素单药治疗，因为：（1）多黏菌素常规给药的血液浓度变化大，不足以保证有效的抗菌活性；（2）多黏菌素治疗窗口窄，全身感染所需的剂量接近肾毒性阈值；（3）静脉给药在肺上皮衬液中的活性不理想；（4）单药治疗可能导致临床失败或诱导耐药性[3]。

在四环素及其衍生物中，奥马环素主要用于社区获得性感染（如CABP、ABSSSI），并不能解决医院获得性严重耐药革兰阴性杆菌感染的问题。而替加环素的治疗成功率不足，最小抑菌浓度（MIC）的不断提高对临床治疗带来了困难，加倍剂量使用增加了毒副反应（如胃肠道反应、肝损伤、凝血功能异常、胰腺炎等）和死亡风险[4-5]。

因此，亟需研发新型抗菌药以进一步遏制耐药细菌，为医生提供耐药菌感染治疗的有力武器，以维护患者健康。

进无止境：氟环素的真实世界研究

依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，基于3期随机对照试验IGNITE1和IGNITE4研究的积极结果， FDA、EMA和NMPA已经先后批准其用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAIs）治疗的适应证。

如果说随机对照试验（RCT）是评价药物疗效和安全性的“金标准”，那么真实世界研究（RWS）则是“炼金石”，可在更广泛的应用场景中评价药物的疗效和安全性。尤其是在感染部位多、病原菌十分复杂的感染性疾病中，可以通过临床实践、真实世界研究拓展抗菌药物的应用范围。依拉环素在国外上市5年以来，已有多项真实世界研究进一步验证其疗效和安全性，并在腹腔感染以外的治疗场景中展现良好的应用潜力。

真实世界研究中：有更多不同部位感染、不同合并症的患者

2020年ID Week大会上，Alosaimy S等人报道了一项较大样本的依拉环素多中心RWS[6]，纳入165例患者，其中有88.5%的患者存在MDR危险因素。除了腹腔感染（24.8%）以外，还有超过四分之一（26.1%）的患者为呼吸道感染，其次是皮肤和软组织感染（17.0%）、骨和关节感染（7.3%）、原发性菌血症（7.3%）、其他感染（12.1%）。结果显示大多数（80%）接受依拉环素治疗的患者临床转归达到主要终点（30天存活），且耐受性良好，没有发生艰难梭状芽孢杆菌相关腹泻。

Van Hise N等人报道的回顾性队列研究中[7]，纳入了50例伴有多种合并症（如糖尿病、高血压、高血脂、慢阻肺、终末期肾病/肝病、癌症、HIV等）的感染患者，依拉环素治疗的总体临床缓解率为94%，除了腹腔感染（94.1%）以外，肺炎、糖尿病足感染、自发性腹膜炎、尿路感染、菌血症患者的临床缓解率均为100%，脓胸（75.0%）、皮肤感染（83.3%）也有不错的临床疗效（见下图）；总体的不良事件发生率较低（4.0%），没有患者因不良事件导致停药。

真实世界研究中：多种部位耐药细菌感染的疗效和安全性良好

在耐药细菌方面，Hobbs ALV等人报道的回顾性队列（n=66）中[8]，多数患者对碳青霉烯（50%）或者对万古霉素（48%）耐药，而且同样包括肺部、腹腔、皮肤软组织、骨关节、导管相关、菌血症等多种感染类型，结果显示依拉环素治疗（其中62.1%为单药治疗）的临床症状改善率为95.5%，不良事件发生率仅为4.5%，同样没有停药事件。

Alosaimy S等人报道的另一项研究[9]，纳入了46例接受依拉环素治疗的鲍曼不动杆菌感染患者（其中36例为CRAB感染），包括肺炎、皮肤软组织感染、骨关节感染、原发性菌血症、腹腔内感染、泌尿系统感染等，结果显示整个队列和CRAB队列的30天死亡率分别为23.9%和21.9%，仅有1例（2.1%）患者出现可能与依拉环素相关的胃肠反应。

2022年ID Week大会报道的一项病例系列研究[10]，分析了25例新冠合并CRAB肺炎的患者，依拉环素联合治疗显示良好的临床和微生物结局，14天临床治愈率和微生物清除率均为72%。

真实世界研究中：免疫抑制人群多种部位感染的疗效和安全性良好

临床中，大多数重症感染和耐药细菌感染发生在免疫抑制的人群中，免疫抑制患者的治疗难度也更大，需强调尽早启动经验性治疗。2022年ID Week大会报道的一项多中心回顾性研究[11]，纳入了82例接受依拉环素治疗的免疫抑制患者，结果显示早期（72小时内）依拉环素治疗可相较于晚期治疗显著降低临床失败率（30% vs. 57.1%，OR 0.321，95%CI：0.129~0.800，P=0.012）。

另一项同期报道的研究[12]则纳入了75例免疫功能抑制的感染患者，包括腹腔（n=26）、下呼吸道（n=18）、菌血症（n=24），且不少患者为CRE（21.3%）、VRE（19%）感染；结果显示，依拉环素治疗的30天存活率达81.3%，30天无复发率达90.7%。

上述真实世界临床研究验证了依拉环素的疗效和安全性，包括腹腔感染以外的其他多种感染部位的患者，以及有多种合并症、耐药细菌感染、免疫功能抑制的患者。此外，如果将上市后的耐药监测也作为广义上的真实世界研究，那么近年来众多监测数据显示依拉环素仍保持较低的MIC和较高的敏感性，例如2023年ECCMID大会报道的欧洲上市后监测数据[13-14]显示，依拉环素对肠杆菌目细菌的敏感性均高于替加环素（依拉环素和替加环素：94.4% vs. 85.8%），二者对G+菌的敏感性均保持较高水平，大约为95%或以上。

创新优化：氟环素的药物性能显著提升

依拉环素作为首个氟环素的“开先河之作”，其临床疗效的提升得益于药物改构的创新。通过全合成法，在四环素核心D环上完成C9位吡咯烷酰氨基和C7位氟原子修饰，尤其是引入氟原子可有效影响药物活性、选择性、疗效、毒性和药代动力学特征[15]，这在依拉环素的一系列体外药敏试验和PK/PD研究中得到印证：

（1）依拉环素的抗菌谱广，可覆盖常见G-菌、G+菌、厌氧菌及非典型病原菌，包括产ESBL、KPC、AmpC、OXA-48、VIM、NDM、IMP等不同β内酰胺酶耐药介导机制的肠杆菌目细菌；

（2）依拉环素的抗菌活性强，体外药敏试验显示依拉环素对碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CREC）、产KPC型碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、产NDM型CRKP、CRAB、广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDR-AB）、甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）的MIC90相较于替加环素低2-8倍[16-17]，除了抑菌作用以外，依拉环素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌还可表现出杀菌作用[18]；

（3）依拉环素的组织浓度和血浆浓度均较高，推荐剂量治疗下fAUC/MIC≥1.87时临床成功率可达100%，其在血浆、肺泡上皮衬液和巨噬细胞中的浓度均高于替加环素[19]；

（4）依拉环素可作为联合用药基础，体外联合药敏试验显示其与多种药物联合应用，对CREC、CRKP、CRAB具有协同和相加作用[20]。

权威循证：国内外指南/共识的推荐

依拉环素已经得到众多国内外权威的指南共识推荐[3, 21-30]。除了腹腔感染的专家共识以外，危重症血流感染专家共识也将依拉环素纳入专家推荐意见[22]；美国感染病学会（IDSA）[3]、欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）[28]的MDR或G-耐药细菌指南，以及中国CRO防治指南[29]、中国台湾MDR细菌诊疗指南[30]均将依拉环素作为经验性治疗方案之一。这些权威指南共识的推荐，也反映了依拉环素将有更加丰富的临床应用场景、更加广阔的治疗潜力。

临床前的体外试验、PK/PD研究展现了依拉环素在药物性能方面的优势，临床随机对照试验为临床疗效和安全性验证提供了坚实的循证基础，而丰富的真实世界临床研究则进一步表明依拉环素这一新型氟环素类药物，可用于不同感染部位、不同耐药细菌感染、不同疾病状态的患者。

目前，依拉环素已经在国内上市可及，正式加入中国临床医生对抗耐药细菌感染战役的队列中。期待上市后能够开展更多的临床研究，进一步拓展依拉环素的应用范围，惠及更多中国耐药菌感染患者。

参考文献

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