编者按：人体肠道、口腔、呼吸道、泌尿道等寄居着上百万亿的微生物，其构成的微生态与感染性疾病的发生和转归密切相关。在近日（2023年11月2—4日）的第一届One Health微生物耐药控制大会上，浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室主任、中国工程院院士李兰娟教授带来了“感染微生态与细菌耐药”的精彩报告，《感染医线》整理如下。

近年来，科学界提出了由人体微生物基因组与人体基因组组成的“超个体（Superorganism）”概念，打开了人类认识疾病的新视野。人体微生物数量约为1014个，是人体细胞数量10倍；人体微生物编码的基因数量可能达到了人体基因组编码基因的100倍之多，其背后蕴藏着庞大的生物学信息，广泛参与行使人体的正常功能，与感染性疾病、肝病、肿瘤、代谢性疾病、精神类疾病等发生发展息息相关。

肠道微生态与感染性疾病研究

肠道微生态具有免疫调节、屏障功能、定植抗力、调节肠道运动和营养代谢等生理功能。李兰娟院士分享了其研究团队及合作团队有关肠道微生态与感染性疾病的研究成果。

发表于Nature子刊Scientific Reports的研究显示H7N9禽流感患者存在肠道微生态严重失衡，相较于健康人（双歧杆菌/肠杆菌科，B/E≥1.0），H7N9患者的B/E值全部小于1，且肠道优势菌群剧烈波动。发表于传染病顶级期刊Clin Infect Dis和中国工程院院刊Engineering的相关研究表明，COVID-19患者、H1N1患者肠道微生态明显失衡，α多样性显著下降，β多样性分析（PCoA）明显偏离正常对照组；COVID-19患者的条件致病菌的相对丰度明显升高，具有抗炎作用的有益共生菌相对丰度则显著降低；COVID-19患者表现出炎性因子水平的变化，并确定了能够区分COVID-19与健康人群的5种菌群生物标志物。

发表于Communications biology的研究显示COVID-19患者具有独特的肠道真菌群结构改变，在真菌属、种多个水平出现失衡，且COVID-19患者真菌群失衡与炎性指标及腹泻相关。发表于Analytica Chimica Acta的研究表明，COVID-19患者的粪便代谢组发生改变且与临床表征和肠道微生物有关。发表于BMJ旗下GUT杂志的研究中，对COVID-19患者的肠道菌群丰度进行6个月随访，显示大多数患者的肠道多样性仍未恢复，并在国际上首次提出肠道微生态多样性参数与COVID-19患者肺功能恢复有关。另一项同样发表在GUT杂志的研究首次报道了恢复期COVID-19患者口腔微生物群和脂质组学的特征，发现了可能参与COVID-19发生和预后的关键细菌和脂质分子，如纤维发酵产物（丁酸等）减少，诱导免疫系统过度激活，导致异常炎症反应发生等。

首创“四抗二平衡”救治策略

一系列研究成果及临床实践经验表明，人体微生态失衡与感染性疾病重症化呈现相互促进发展的恶性循环，新突发及重大感染性疾病重症患者存在免疫、黏膜屏障破坏，导致微生物结构功能变化和细菌易位，从而加重疾病重症化。

基于此，李兰娟院士创立“四抗二平衡”救治策略，对改善多器官衰竭、显著降低病死率有重要意义。“四抗”包括：（1）抗病毒，及时消除病原体；（2）抗休克，维持全身脏器的有效灌注；（3）抗低氧血症和MODS，维持生命体征；（4）抗感染，控制继发感染。“二平衡”包括：（1）维持水电解质平衡，维持内环境稳定；（2）维持微生态平衡，减少细菌移位。

李兰娟院士进一步分享了“人工肝与干细胞隔日交叉联合肠道微生态调节剂治疗”的案例。患者为56岁男性，起病第9天，持续高热不退，胸闷气促加重，呼吸急促明显，CT示肺部的炎症病变＞50%，诊断为重型新型冠状病毒肺炎。人工肝治疗2小时患者血氧饱和度上升到95%以上，次日体温下降，静息状态下胸闷消失，呼吸平稳，人工肝治疗后CRP、IL-6降至正常水平，CT显示肺部病变明显改善，病情明显好转。在人工肝治疗的间歇，隔日给予3次干细胞治疗，给予肠道微生态调节剂治疗，在住院治疗14天后，患者检测病毒核酸转阴性，肺部病灶明显吸收，住院治疗24天后好转出院。

抗菌药不合理使用与微生态失衡

导致人体微生态严重失衡的主要因素有：感染、慢性疾病、癌症等疾病本身，肿瘤放化疗，手术（介入治疗、器官移植等），免疫抑制剂治疗，抗生素滥用等。尤其是在医疗环境和日常生活中，抗菌药不合理使用的现象较为普遍。不合理使用抗菌药物（尤其是广谱抗菌药物）在杀死致病细菌的同时，也会杀死有益细菌，从而导致微生态失衡。

根据相关数据，我国是世界上最大的抗生素生产国和消费国之一，仍存在不同层次的抗菌药不合理使用。我国公众对抗生素类药物缺乏正确认识，既是抗菌药物滥用的“追随者”，也是其“受害者”；大多人群在感冒时自行服用抗生素，或者要求医生处方抗生素；甚至有30%的普通人群习惯联合两种以上抗生素使用。此外需要引起警惕的是，养殖业已经成为抗菌药物滥用鲜为人知的“庇护所”。为应对微生物耐药，国家颁布了一系列的指引文件和行动措施，包括《抗菌药物临床应用管理办法》、抗菌药物专项整治活动、开展抗菌药物分级管理、强化抗菌药物处方管理等。李兰娟院士结合CARSS、CHINET、BRICS等主动和被动监测数据指出，遏制细菌耐药问题刻不容缓，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）的检出率仍呈上升趋势，增加了临床救治难度。

李兰娟院士最后呼吁道，抗击细菌耐药需要社会、政府、医疗机构、患者等多方合作，包括细菌耐药的研究、监管与教育、宣传等多层次的投入和协作。希望在“同一健康（One Health）”理念下，打破学科桎梏，让更多的力量参与进来，为保障人民健康和国家安全，建设“健康中国”做出更大贡献！

参考文献

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李兰娟 院士

中国工程院院士，浙江大学教授、主任医师、博士生导师，传染病重症诊治全国重点实验室主任，国家感染性疾病临床医学研究中心主任，国家内科学（传染病）重点学科学术带头人。长期从事传染病临床、科研和教学工作。