h17细胞在HIV合并结核分枝杆菌感染免疫中的作用研究进展
h17细胞在HIV合并结核分枝杆菌感染免疫中的作用研究进展2012-12-03 13:34 来源：中华实验和临床感染病杂志（电子版） 作者：刘 丽改 等Th17细胞是新发现的CD4+T淋巴细胞亚群，因能够特异性地产生白细胞介素17（Interleukin17，IL-17），遂得名Th17。其发现源于对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，CIA）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）这两种自身免疫性疾病的研究。将CIA、EAE小鼠IFN-γ或IL-12基因敲除后，小鼠自身免疫性炎症并未好转反而加重。进一步研究发现，EAE模型小鼠的中枢神经系统存在可产生IL-17的CD4+T细胞的浸润，将此类细胞转移到健康小鼠体内可导致严重的EAE，进行抗IL-17治疗后可在一定程度上缓解小鼠的白身免疫性炎性反应。除IL-17外，Th17细胞还可分泌IL-21和IL-22，通过这些促炎性因子而在抗胞外菌、真菌等感染中发挥作用。通过上述促炎性因子，Th17还可促使IL-6、粒一巨噬细胞集落刺激因子、炎症趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL5和CXCL8）以及金属蛋白酶类的分泌，近年研究发现，Th17在HIV和结核分枝杆菌的感染免疫中都发挥重要作用，而HIV合并结核分枝杆菌感染是艾滋病防治T作中面临的主要挑战之一，现将Th17在HIV和结核分枝杆菌感染免疫中的作用综述如下。一、Th17细胞的分化Th17细胞的分化受多种细胞因子及转录因子的调控。目前认为，TGF-β和IL-6在Th17细胞的分化起始中具有重要作用。在TGF-β、IL-6存在的情况下，初始T淋巴细胞开始向Th17细胞方向分化，并且Th17细胞可通过白分泌IL-21而放大这一效应。值得提出的是，TGF-β可通过诱导FoxP3的表达而在Treg细胞分化中发挥重要作用，然而，IL-6可抑制这一过程。因此，在分子水平，Th17细胞与Treg细胞的分化具有一定的相关性。近来发现，孤独受体即ROR-γt是控制Th17细胞分化的特异性转录因子。ROR-γt基因敲除小鼠的肠固有层的IL-17表达显著减少，且EAE发病时间延迟，病情减轻。孤独受体家族另一成员ROR-α亦可通过STAT-3依赖的方式促进Th17细胞的分化，并且与ROR-γt具有协同促进作用。二、Th17的免疫学作用Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F及IL-22等细胞因子参与免疫过程，在上皮组织免疫中，其失调可能引起银屑病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎及炎症性肠道疾病等。在细菌、真菌、病毒等感染性疾病中Th17细胞亦具有重要作用，结核分枝杆菌、卡氏肺囊虫等病原体可诱导巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-23，从而引起Th17的分化。结核疫苗接种模型体内产生IL-17的CD4+T向肺部迁移，通过分泌炎性趋化因子使IFN-γ特异性Th1细胞向感染部位聚集。Th17所分泌的细胞因子IL-17可通过集落刺激因子和IL-8等募集中性粒细胞至感染部位，并可刺激成纤维细胞、巨噬细胞等产生包括IL-6、TNF-α等多种致炎因素，引起炎症的发生。IL-17基因缺陷小鼠的迟发型超敏反应及T细胞依赖的抗体产生均减弱，因此推测在抗原特异性T淋巴细胞介导的免疫反应中，IL-17对T淋巴细胞的激活发挥重要作用。IL-22是Th17所分泌的另一种效应分子。与IL-17的诱导表达不同，仅在IL-6存在时IL-22即可表达，且在IL-23单独作用下即可促使Th17细胞分泌IL-22。研究发现，IL-22在自身免疫性疾病中也具有重要作用，在不同微环境下发挥病理损伤或免疫保护作用。对急性肝炎的研究发现，IL-22可保护肝细胞从而免受急性炎症的损伤。在病毒感染性疾病中，IL-22可通过白身或诱导其他效应因子发挥免疫效应。HIV感染时，其可诱导急性时相反应蛋白发挥抗病毒作用。在细菌性感染中，Th17细胞也可分泌IL-22，通过诱导炎症因子表达，募集中性粒细胞等至感染部位而参与慢性炎症过程。1.Th17在HIV感染中的免疫作用：HIV感染人体后可下调Th17细胞的免疫效应，肠道Th17明显减少，使Th17与Th1细胞的免疫平衡被打破。并且Th17的减少与CD4+T细胞计数相关，抗逆转录病毒治疗后CD4+T细胞可显著增加。Maek-A-Nantawat等首次介绍了IL-17在HIV感染个体中的变化。与健康人群相比，HIV感染者CD4+T细胞计数降低，但Th17细胞表达IL-17却有所增加。国内也有研究发现，HIV-1感染者外周血中Th17细胞较健康对照人群明显减少，并且与病毒载量及CD4+T细胞计数相关，而Th1细胞在两组人群中无显著差异。HIV感染Th17的机制尚不明确，可能通过直接和间接两种方式。HIV-1感染者Th17细胞表达CCR5显著降低，推测HIV-1可能通过直接作用使Th17细胞减少。另有研究报道IL-17+CD4+T细胞不表达CCR5，Th17可能并非HIV直接攻击的对象，CD4+T细胞的分化由Th17细胞向Thl细胞方向转化，这可能是HIV感染者体内Th17细胞减少的原因之一。Th17细胞是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，可调节肠道黏膜免疫效应，而HIV感染使肠道Th17细胞明显降低，这可能是导致病原体的侵袭、慢性免疫激活及疾病进展的机制之一。此为HIV感染引起肠道免疫受损以及机会性感染的机制研究提供了思路，了解Th17细胞在维持HIV感染者肠上皮完整中的作用，有助于进一步探索如何增强肠黏膜免疫功能。另外，Th17与Treg的平衡在HIV/AIDS疾病进展中具有重要作用。文献报道HIV感染后，Th17减少的同时，Treg细胞也逐渐减少，而Treg的减少可能与异常免疫激活增加相关。进一步探索Th17与Treg细胞的相互关系在HIV/AIDS免疫病理中的作用对疾病的预防和控制具有重要意义。2.Th17在结核分枝杆菌感染中的免疫作用：结核分枝杆菌感染人体后，Th1细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞而吞噬病原体并将抗原呈递给T淋巴细胞而起动获得性细胞免疫反应，Th2细胞介导的体液免疫在此过程中起辅助作用。Th17细胞在抗结核分枝杆菌感染中的作用逐渐得到认识。CD4+T细胞来源的IL-17在原发感染的病原体清除以及记忆性应答的建立中具有重要作用，并且可能在结核分枝感染早期发挥免疫效应。感染结核分枝杆菌的小鼠模型3d时即可检测到Th17，其在肺部的出现早于Th1细胞，并伴有趋化因子CXCL9和CXCL1等的表达，诱导Thl至肺部感染部位发挥免疫效应。人体感染结核分枝杆菌后，血清IL-17明显升高，IFN-γ降低。而治疗后IL-17下降，IFN-γ升高，炎症反应好转。Th17的抗结核作用依赖于IL-23，IL-23缺失可增加细菌数量，降低IFN-γ的产生。近来研究发现，Th17细胞可能在结核分枝感染的活化过程中发挥重要作用。在活动性及严重性结核分枝杆菌感染患者中，Th17细胞活性受到抑制，而感染部位的Th17细胞活性增强。在活动性结核分枝杆菌感染中，Th1细胞的保护性效应受到Treg细胞抑制，而Th17细胞不受其影响。因此，在抗结核分枝杆菌感染过程中Th17细胞与Th1、Treg细胞具有一定的相关性。在结核分枝感染过程中，Th17可以诱导或促进Th1细胞的抗结核效应。当IL-17被中和后，趋化因子表达减少，Th1细胞数目显著降低，保护性免疫下降造成肺部菌量增多。IL-17基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后，肺部中性粒细胞的聚集减少，产生Th1细胞的效应降低。在疫苗接种的动物体内，记忆性Th17细胞缺乏可导致记忆性Th1细胞及抗结核的保护性效应受损，而IFN-γ缺乏可使卡介苗特异性Th17的抗结核分枝杆菌感染功能受损。三、HIV合并（潜在）结核分枝杆菌感染的可能机制HIV感染是增加结核分枝杆菌感染的重要因素，统计显示全世界的HIV感染者中约1/3合并有结核分枝杆菌感染，中国的某些地区高达45.4%。明确HIV合并结核感染的免疫机制，对结核分枝杆菌感染的预防和治疗具有重要意义。HIV合并活动性结核分枝杆菌感染者外周血CD4+T与CD8+T细胞绝对计数显著低于HIV合并潜在结核感染者，并且对结核分枝杆菌特异性抗原早期分泌抗原靶蛋白6（ESAT-6）与培养滤泡蛋白10（CFP-10）的免疫效应显著低于HIV合并潜在结核分枝杆菌感染者。可见，HIV合并活动性结核分枝杆菌感染时总体细胞免疫功能降低，且针对结核分枝杆菌的特异性免疫效应亦降低。Geldmacher等对急性HIV合并潜在结核分枝杆菌感染人群进行研究发现其抗结核分枝杆菌特异性Th1比例降低，而慢性HIV合并结核分枝感染及潜在结核分枝杆菌感染人群的Th1比例无变化。推测急性HIV感染使外周血抗结核分枝杆菌特异性Th1急剧减少，这可能是HIV促进潜在结核分枝杆菌感染发展为活动性结核的机制。然而，在HIV合并潜在结核分枝杆菌感染时Th17细胞有何变化，与Treg及Th1细胞是否具有内在联系尚无相关报道，亟待更多的探索。四、展望目前研究表明，Th17细胞在HIV及结核分枝杆菌感染的相关免疫中发挥着重要作用，并且与Th1和Treg相互协调。然而对于不可忽视的HIV合并潜在结核分枝杆菌感染过程中的Th17免疫学作用的研究还很少。在HIV合并潜在结核分枝杆菌感染的情况下，潜在结核分枝杆菌感染可能是导致内源性复发、结核传播及结核病化疗效果差的主要原因。据研究估计，HIV/AIDS患者中潜在结核分枝杆菌感染者每年发展为活动性结核感染的几率是7%～10%。因此，探索HIV合并潜在结核分枝杆菌感染的发病机理，对于HIV感染人群中结核分枝杆菌感染的预防及治疗具有重大指导意义。
http://infect.dxy.cn/article/39524 Th1、Th2、Th17及Treg细胞为目前研究的T细胞分型。上学时的课题就是TH17及Treg细胞的免疫作用！
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