肺炎链球菌：流感背后的杀手
首都医科大学附属北京儿童医院 姚开虎2009年6月11日，世界卫生组织（WHO）宣布将甲型H1N1流感警戒级别升至6级。这意味着甲型H1N1流感疫情已经发展为全球性“流感大流行”，严重威胁人类健康。随着流感高发季节临近，如何充分运用医疗资源，最大程度地降低流感死亡率是值得人们深入思考的问题。
重症流感可致死亡，通常流感患者死亡原因包括原发流感病毒感染、继发细菌感染和病毒感染导致基础疾病加重。其中，流感后继发细菌性肺炎是最重要的病死原因，肺炎链球菌则是继发细菌感染最重要的病原。因此，人们在面对流感大流行时，应该重视对肺炎链球菌感染的科学防控。但遗憾的是，这一点常常被忽视。
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图1 1918年流感相关性肺炎和1920s-1930s年代未经治疗的肺炎链球菌肺炎病例从患病到死亡的时间分布
[引自：Klugman KP, et al. Time from illness onset to death, 1918 influenza and pneumococcal pneumonia. Emerg Infect Dis 2009,15(2):346-347.]
肺炎链球菌感染是流感致死的重要原因
临床将流感并发肺炎分为以下三种：①原发性流感病毒肺炎，由病毒本身引起，通常称为单纯病毒型肺炎，相当少见；②继发性细菌性肺炎，流感病毒感染减轻后，由继发性细菌感染引起，此时临床较难以分离出流感病毒，临床表现有时为重症；③病毒和细菌混合性肺炎，病毒感染的同时细菌重复感染，临床可分离出病毒，临床表现多为重症。
肺炎链球菌是流感致死的重要病原菌，既往流行病学证据众多。
1918年，多项有关美国军营流感的流行病学研究显示，20%～25%的士兵患有流感，其中12%～28%并发肺炎，病死率为20%～50%（仅一个报告为4%），痰或鼻咽标本培养肺炎链球菌分离率为26%～41%，高达28%～67%的死亡病例肺组织或心脏血标本分离出肺炎链球菌。
研究者通过进一步研究发现，肺炎总是在流感开始流行1周后随之出现流行迹象，每周流感病例数与其后1周的肺炎相关死亡例数具有明显相关性。由于流感死亡士兵从发病到死亡的平均时间为10天，与20世纪初抗生素前时代的肺炎链球菌肺炎死亡时间分布非常相似（图），该证据进一步支持流感相关性肺炎是由肺炎链球菌感染所致这一结论。
1944年，有研究者观察到肺炎暴发前期通常有流感样感染发生，并据此推测：流感感染增加了患者对肺炎链球菌感染的易感性和（或）它在感染人群中间的传播能力；局部急性细菌性肺炎暴发是流感流行的继发表现，因此，肺炎发病率升高可能是识别和研究流感暴发严重程度的有用线索。
此外，1957年，亚洲流感在美国流行期间，流感后肺炎的常见细菌病原为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。1968年，香港流感在美国流行期间，多数患者死亡原因也是细菌性肺炎。
1996年，美国休斯顿呼吸道疾病监测数据显示，成年人发生肺炎链球菌感染性疾病与分离出的流感、呼吸道合胞病毒及其他病毒具有明显相关性。
动物研究显示，流感病毒感染7天的小鼠受肺炎链球菌感染后1天内，病死率达到100%。而单纯感染流感病毒、肺炎链球菌及同时感染流感病毒与肺炎链球菌的小鼠，在2～11天后病死率仅分别为35%、15%和60%。综上所述，大量流行病学研究证据证实，肺炎链球菌可导致严重的流感并发症，是流感致死的重要原因。
防控流感继发感染应科学、规范
流感病毒感染是继发细菌感染的重要病理基础，科学预防和治疗病毒性疾病能改善流感预后。临床研究显示，奥司他韦能使流感继发肺炎发病率降低15%，使其他继发性呼吸道疾病、中耳炎及其并发症风险分别降低达20%和31%。该药对1～2岁与6～12岁儿童患者的保护效果尤为显著，可使这两个年龄段患儿肺炎发病风险分别降低52%和57%。同时有数据表明，与无抗病毒治疗组相比，奥司他韦治疗组流感患者总体住院率降低达38%。当患者出现流感症状时，立即给予奥司他韦，流感并发症的危险程度和住院率双双下降。
疫苗免疫预防相关研究提示，疫苗对流感患者同样具有保护作用。数据显示，甲型流感期间注射灭活流感疫苗的儿童，其流感相关急性中耳炎发病率降低了83%，总体中耳炎发病率降低了36%。直接及间接证据则表明，肺炎链球菌结合疫苗很可能通过预防继发肺炎链球菌的感染，从而减少包括流感病毒在内所有病毒感染疾病的严重度。
一项双盲随机对照研究显示，全程接种肺炎链球菌结合疫苗的儿童，甲型流感病毒、1～3型副流感病毒和呼吸道合胞病毒相关性肺炎发病率分别降低了45%、44%和22%。考虑到肺炎链球菌结合疫苗的群体免疫效应，儿童免疫接种也可达到保护成年人的作用。
流感与肺炎链球菌疫苗联合预防流感和侵袭性肺炎链球菌感染的效果已得到证实。其中，肺炎链球菌疫苗也许更为重要。有研究显示，单独使用肺炎链球菌疫苗即可降低接种人群其后2～3年流感相关性疾病的患病风险。发达国家的临床医师已经意识到预防肺炎链球菌感染对于防控流感的重要性。美国学者发现，4/5的肺炎链球菌疫苗于秋冬季接种，且近一半与流感疫苗同时接种。当流感疫苗供应紧张时，临床医师仍应主张人群继续接种肺炎链球菌疫苗。
流感病毒与肺炎链球菌之间的相互作用机制尚待明确。目前普遍接受的观点为，病毒感染导致正常保护性上皮层损伤，细胞外分子结构和基底膜成分暴露，增加了细菌在此定植的机会。以往研究证实，流感病毒介导的免疫效应因子（如中性粒细胞）功能低下可降低正常无菌部位（如中耳或肺泡）的局部免疫力。宿主感染流感病毒后，继发细菌性肺炎易感性也相应增加。与此同时，病毒和细菌的协同作用不是单向，而是双向性的，细菌也可以增强病毒的致病力，导致患者病情继续加重。
结 语
由于人口稠密、医疗卫生服务薄弱等原因，我国流感易感人群数量庞大，流感监控工作在我国显得尤为重要。肺炎链球菌是流感患者继发细菌性肺炎最重要的病原菌，继发肺炎链球菌肺炎是流感相关性死亡的重要原因。因此，人们在准备应对流感大流行的工作中，不仅要重视预防流感本身，更应重视预防和有效治疗流感继发性感染。在全球流感大流行时期，有效的流感疫苗和抗病毒药物往往不能满足需要。相对而言，安全有效的肺炎链球菌疫苗更容易获得，对易感人群充分接种肺炎链球菌疫苗对预防流感相关性并发症、降低流感大流行死亡率具有重大意义。
总之，降低流感大流行病死率的临床策略应包含预防和治疗肺炎链球菌感染两个方面。临床工作者充分认识并科学应对肺炎链球菌这一隐藏在流感背后的杀手，对于防控流感疫情具有重要意义。
http://www.cmt.com.cn/article/090924/a090924a1601.htm 我也抢到沙发了，海版为我们的临床治疗提供了一个新思路。
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