抗菌药物100问(五)

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55、常用抗结核药物有哪些？为什么初治病例必须采用三联、四联方案？
答：临床常用的抗结核药物主要有：1.异烟肼，具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。口服后，吸收快，组织渗透性佳，可透过血脑屏障，胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度均能达到有效抗菌浓度。杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。2.利福平，为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌（A、B、C菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。3.链霉素，为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，对细胞内的结核菌作用不佳。4.吡嗪酰胺，能杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。5.乙胺丁醇，对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。6.对氨基水杨酸内，为抑菌药，与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可延缓对其他药物发生耐药性。其他尚有上述药物的复合制剂如1.帕星肼，为异烟肼与对氨水杨酸的分子化合物，比同剂量的异烟肼抗结核杆菌作用强。结核杆菌对本品产生耐药性较慢。2.卫肺特，为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺固定复方糖衣片，三者作用于不同的菌群，联合应用增强抗菌作用。３. 卫肺宁，为利福平与异烟肼的复合制剂。
对从未接触过抗结核药物的初治病人，由于大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个，同时耐3种药物的菌则更少。可见如单用一种药物治疗，虽可消灭在部分敏感菌，但有可能留下少数耐药菌继续繁殖，最终耐药菌优势生长。如联用三种或三种以上药物，耐药菌减少，效果较单药为佳。
56、利福平虽然对金葡菌、厌氧菌具有良好的抗菌活性，为什么不作为这些感染的常规用药？
答：利福平是一种抗生素，它抑制依赖DNA的RNA多聚酶，使RNA合成作用受阻。抗菌谱极广，对大多数革兰阳性菌（包括MRSA和MRSE）、阴性菌和分枝杆菌属都有效，可与其他药物联合使用于金葡菌、厌氧菌引起的感染，但由于耐药出现极快，因此利福平严格限用于治疗分枝杆菌属感染，而不作为一般细菌和厌氧菌感染的常规用药。
57、进行抗结核治疗时，为什么必须密切注意肝功能变化？乙胺丁醇引起的视神经炎有哪些临床表现？
答：由于抗结核的药物中，有多种药物可引起肝功能损害，如为利福平、异烟肼等，因而在抗结核治疗中要注意复查肝功能。乙胺丁醇对视神经具毒性作用，在长期大量联合应用时更易发生。按常规剂量给药，服药后 2－6个月内，中毒性视神经病变的发生率为1％。用药剂量与中毒发生率成正比，剂量越大，中毒发生率越高，口服剂量60－100毫克/公斤体重，视神经病变的发生率高达44.4％。视神经中毒病变的临床表现为视力下降，色觉障碍，黄视、视野缩小。平面视野检查可出现中央及周围盲点，眼底检查视神经乳头正常。黄斑中心凹不清为其特点。毒性反应的机制目前不十分清楚，动物实验研究认为，与其在机体内有较强的金属螯合作用，并与眼组织含锌量有关。服该药时，眼部锌离子耗竭而导致局部新陈代谢紊乱，被认为是发生眼中毒的基本原因。中毒性视神经病变，目前缺乏特殊的有效治疗，一旦出现要立即停药，可用糖皮质激素、维生素、血管扩张药等对症处理。
58、何谓抗结核的短程疗法？长程疗法、间歇疗法与复治？
答：在利福平问世前，常规采用12～18个月疗程，称“标准”化疗即长程疗法，因疗程过长，许多患者不能完成，疗效受到限制。自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月疗法（短程化疗）与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但该方案中要求必须包括两种杀菌药物，异烟肼及利福平，具有较强杀菌（对A菌群，即生长繁殖旺盛，存在于细胞外，致病力强，传染性大，易被抗结核药所杀灭的菌群）及灭菌效果（对B、C菌群，B群为细胞内菌，繁殖缓慢；C群为偶尔繁殖菌，常呈休眠状态，偶尔发生短暂的生长繁殖，B、C菌群为顽固菌，常为日后复发的根源）。实验表明，结核菌与药物接触数小时后，生长延缓数天。因此，有规律地每周用药3次（间歇用药），能达到与每天用药同样的效果。在开始化疗的1～3个月内，每天用药（强化阶段），以后每周3次间歇用药（巩固阶段），其效果与每日用药基本相同，有利于监督用药，保证完成全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时，仍应联合用药（三联或四联），每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大；但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多，每次用药剂量不宜增加。对由于初治化疗方案不合理，不规则治疗、或患者未能严格遵守方案用药，结核菌易产生继发耐药性，病变迁延反复，需要再次给于抗结核治疗者，为复治，复治病例应选择联用两种以上的敏感药物。59、为什么说至今为止，两性霉素B仍是治疗深部真菌感染的最有效的药物？两性霉素B的主要不良反应有哪些？其脂质体为什么是有发展前途的制剂？
答：两性霉素B具有广谱抗真菌活性，几乎对所有真菌均有抗菌活性。自50年代以来，两性霉素B一直用于大多数深部真菌感染的治疗。现在尽管有了三唑类药物的使用，但难治的曲霉病和其他丝状真菌感染，地方性真菌病如隐球孢子菌病、荚膜组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病，危及生命的真菌感染，以及一些对三唑类药物不敏感的念球菌感染还得用两性霉素B来治疗。两性霉素B至今仍是治疗深部真菌病的首选药物。主要不良反应有：1、肾功能损害，几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮和肌酐升高。2、消化系统，包括恶心、呕吐以及肝功能损害。3、血液系统，可引起贫血和血小板减少。4、其他，如过敏性休克、皮疹、低血钾、心律失常等。通过改变两性霉素B的剂型可以减轻其毒性。近年来已有几种两性霉素B的脂质体供临床使用：① 两性霉素B脂质体(AmBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成。② 两性霉素B脂质复合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂质体与两性霉素B交织而成。③ 两性霉素B胶质分散体(ABCD)，商品名为Amphocil和Amphotec，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹。所有这些制剂均能减轻两性霉素B的毒性，尤其是肾脏毒性明显减少，与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率要比普通两性霉素B低。一般来说，脂质体两性霉素B剂型用量为3～5 mg/(kg。d)，甚至还可增到7 mg/(kg。d)，而不良反应较轻。有报告发现肝酶升高、嗜睡、呼吸困难和低钾血症等不良反应的发生率低于5%。   
60、静脉使用两性霉素B时，如何正确给药？
答：两性霉素B使用时均需先用注射用水溶解，后以５％的葡萄糖水稀释，不可以生理盐水稀释，避光并缓慢静滴，每次滴注时间不少于6小时，滴注液浓度不可超过10mg/100ml。对成人，开始给药时，应先试以1～5mg或0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每天或隔天增加5mg，当增加至每次0.6～0.7mg／kg时，可暂停增加剂量。最高单次剂量不应超过1mg／kg，总累积量2.0～4.0克。为减少本药的不良反应，在给药前可给于解热镇痛剂和抗组胺药。
61、氟胞嘧啶有哪些抗真菌特点？临床上主要用于哪些真菌感染？
答：氟胞嘧啶为抑菌剂，高浓度时有杀菌作用。主要对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌有较高的抗菌活性，而对其他真菌抗菌作用较差。真菌对该药易产生耐药性，长疗程给药可出现耐药现象。血清蛋白结合率低，可广泛分布于肝、肾、肺等组织中，药物浓度约等于或大于血药浓度。本药可透过血脑屏障，在炎性脑脊液中药物浓度可达到血浓度的50％～100％。临床主要用于念珠菌病、隐球菌病和其他敏感真菌所致的感染。由于单用时，真菌易产生耐药性，故在治疗严重深部真菌病、疗程较长时宜与两性霉素Ｂ等药物联用。
62、为什么氟康唑会成为临床上常用的抗深部真菌感染的重要药物？用药时要注意哪些不良反应？
答：氟康唑为新型三唑类抗真菌药，能特异、有效地抑制真菌细胞膜甾醇的合成。本品口服或静注对各种真菌感染，如念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、小孢子菌属、组织胞浆菌等深部感染及毛癣菌属、表皮癣菌、糠秕孢子菌等浅部真菌感染均有效。口服吸收良好，生物利用度达静脉给药的90%以上，一般口服1-2小时后，血药浓度可达峰值，血药浓度与剂量成正比。血浆消除半衰期约为30小时，血浆蛋白结合率较低，一般为11-12%。能较好分布至各种组织与体液，如在脑脊液中的药物浓度约为血药浓度的80%，因而成为临床上常用的抗深部真菌感染的重要药物。最常见的不良反应有头痛、纳差、胃部不适、恶心、腹痛、皮疹，偶见谷丙转氨酶轻度升高、血小板减少等。
63、制霉菌素可用于哪些真菌感染？
答：制霉菌素对各种真菌如白色念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌及球孢子菌等有抑制作用。局部用药主要用于白色念珠菌感染，如消化道念珠菌病、鹅口疮、念珠菌性阴道炎及外阴炎等。口服吸收差，血药浓度极低，对深部真菌感染无效，除非治疗消化道真菌感染。

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