非结核分枝杆菌感染领域研究进展——ESCMID Global 2024学术采撷

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讲者丨姚雨濛（复旦大学附属中山医院）

整理丨孔晓明（溧阳市人民医院）
初审丨江云兰
终审丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会

在SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自复旦大学附属中山医院的姚雨濛博士分享了第34届欧洲临床微生物与感染病大会ESCMID Global 2024中专家面对面——临床微生物学家+呼吸科医师专场，主题为“非结核分枝杆菌的药敏试验用以改进临床实践”中的内容，值得国内同行借鉴。

                               
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一
病例1—鸟分枝杆菌肺病


慢性阻塞性肺部疾病（COPD）患者，6个月以来咳嗽伴有痰，体重未变，疲乏。第1份痰培养结果为流感嗜血杆菌，抗酸涂片阴性，分枝杆菌培养结果是鸟分枝杆菌阳性。治疗流感嗜血杆菌1月后，症状持续。第二份痰：抗酸涂片阳性，分枝杆菌培养结果鸟分枝杆菌阳性。胸部CT显示较典型的以双上肺为主的多发性空洞病灶。


（一）诊断
鸟分枝杆菌肺病。症状、影像学以及微生物学均符合NTM（非结核分枝杆菌）肺病的诊断。NTM肺病并非单一的疾病。


（二）治疗
根据指南推荐，鸟分枝杆菌复合群（MAC）使用基础的三药联用（阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇）。该病例有多发空洞病灶，可联合阿米卡星静脉用药。


（三）讨论
问题1：您此时是否会要求/进行药敏试验（AST）？
答：我们认为需要进行药敏试验。


问题2：哪些人需要进行AST呢？
答：曾接受过分枝杆菌治疗的患者或曾接受大环内酯类/氨基糖苷类药物治疗的患者需要。


问题3：对鸟分枝杆菌会选择哪几种药物进行AST？
答：常用药物有利福平、乙胺丁醇、大环内酯类（克拉霉素/阿奇霉素）莫西沙星、阿米卡星/脂质体阿米卡星、利奈唑胺、氯法齐明、米诺环素。由于美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）指南推荐治疗用药，都是基于非常少的循证医学证据，因此临床微生物学家不建议对利福平和乙胺丁醇进行药敏试验。


（四）治疗进展
该患者使用克拉霉素+利福平+乙胺丁醇+阿米卡星治疗6个月后，临床症状、影像学均明显改善，抗酸涂片阴性，但鸟分枝杆菌培养仍阳性。
问题4：此例是否是难治性疾病？
答：根据难治性疾病的定义，该病例符合难治性鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）。


问题5：此时您会怎么处理？以下策略中，您会选择哪些？
答：增加ALIS（阿米卡星脂质体吸入）、TDM（血药浓度监测）、因为治疗失败停止治疗、重复AST、检查依从性、再次和患者讨论治疗目标、继续治疗3个月后再评估。


指南推荐的是增加ALIS（阿米卡星脂质体吸入）和TDM（血药浓度监测）。


（五）MAC治疗失败的原因

• 指南推荐的3个基础药中，最核心的药物是大环内酯类，但是没有明确的证据显示克拉霉素和阿奇霉素治疗效果的差异。对于阿奇霉素来说，暴露的剂量非常关键。当阿奇霉素最大血药浓度Cmax>0.4mg/L时，微生物学治愈率会明显增加；当患者阿奇霉素血药浓度太低时就容易失败，因此要进行血药浓度监测。
• 利福平在MAC-PD是没有效果的。研究发现在NTM中利福平的MIC非常高，根据模型计算利福平的剂量每天需要用量超过6g，这在临床中是不可能做到的。这相当于指南推荐的三种药物已经丢失了一种药物。在轻症MAC-PD中，可以直接用两药联用（乙胺丁醇、大环内酯类），但是在空洞或涂阳患者中，只用两药治疗失败的风险比较高，此时需要增加第3个药物—氯法齐明（CFZ）。
  

（六）目前关于氯法齐明（CFZ）的相关研究结果

• 呼吸科医师所在医院开展的氯法齐明相关研究在鼠类模型中，采用吸入鸟分枝杆菌气溶胶感染后比较药物效果，发现乙胺丁醇+克拉霉素+氯法齐明效果最佳。但对于氯法齐明的给药方案，还有待进一步研究。在临床试验中发现，如果能实现比较理想的氯法齐明血药浓度，就能实现痰培养转阴的目标，接下来需要探究如何改进氯法齐明的给药方案。在Hollow Fiber模型中发现，当氯法齐明的浓度达到200mg QD时，比利福平的效果更优。
• 临床微生物学家所在医院开展的氯法齐明相关研究研究目的是评估氯法齐明负荷剂量是否可以减少达到稳态浓度的时间。因为氯法齐明的半衰期非常长，药物在血浆中积累至稳态浓度需要数月时间。研究纳入了12名受试者，6例为男性，平均年龄69岁。其中9例为肺部疾病，3例为肺外疾病。7例为鸟分枝杆菌复合群感染。给药方案为氯法齐明（CFZ） 300mg QD 4周，然后氯法齐明（CFZ） 100mg QD 直至4个月。试验过程中，给予CFZ负荷剂量后，不良事件发生率比较高，但耐受性可以接受，所以未导致CFZ停药。试验结果发现氯法齐明负荷方案（300mg QD*4 周）显著缩短了达到目标浓度的时间，并且安全、耐受性良好。将负荷阶段延长至6周可能会进一步缩短达到目标浓度的时间。给予氯法齐明负荷剂量方案是优化NTM病治疗的可行策略。
  

（七）关于NTM相关药物敏感试验的折点两位讲者认为真正有用的折点只有大环内酯类和阿米卡星。利奈唑胺的折点一般没有意义。

                               
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如上图，对于鸟分枝杆菌来说，阿米卡星在CLSI（美国临床和实验室标准协会）中的折点是：S（敏感）≤16mg/L，I（中介）32mg/L， R（耐药）≥64mg/L。PD（药物效应动力学）指数为Cmax/MIC>3.2，阿米卡星的最大血药浓度Cmax=45-60 mg/L，临床上要长时间维持在这个血药浓度比较困难，因此阿米卡星的药敏试验的意义在于：如果阿米卡星的MIC＞16，则不要选择该药。

                               
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如上图，利奈唑胺在结核分枝杆菌（Mtb）中的折点为1mg/L，鸟胞内分枝杆菌复合群（MAC）和脓肿分枝杆菌复合群（MAB）的折点是16mg/L。Mtb的PK（药物代谢动力学）靶值是 fAUC/MIC＞100，剂量为600mg/d时，Mean AUC:88 (53-128)，剂量为600mg bid时，Mean AUC:172 (119-236)。因此对于MAC折点是16mg/L来说，要想治疗MAC有效，利奈唑胺每天需要的用量为6g，这是难以实现的。因此两位讲者均明确指出不推荐在NTM治疗中使用利奈唑胺。同样的，莫西沙星在MAC中也是没有效果的。同时讲者仍然建议对少见NTM菌种（如蟾分枝杆菌）进行AST。

二
病例2—脓肿分枝杆菌肺病


患者女性，每日咳痰，一年内6—7次感染，使用多种抗生素治疗。支气管肺泡灌洗（Bronchoalveolar Lavage，BAL）培养结果为脓肿分枝杆菌脓肿亚种、铜绿假单胞菌、烟曲霉。


（一）思考
问题1：在进行治疗前是否做AST?
答：需要。


问题2：做什么AST?答：基因型（rrs/rrl/erm41）、阿米卡星MIC、大环内酯类（克拉霉素、阿奇霉素）、替加环素、氯法齐明、米诺环素、亚胺培南（和头孢西丁）、利奈唑胺。


（二）治疗方案：脓肿分枝杆菌的治疗指南推荐，初始阶段选择3种有效药物，维持阶段选择敏感药物中的2-3种。药物包括亚胺培南、阿米卡星、替加环素、氯法齐明、阿奇霉素、奥玛环素、双β内酰胺类等。

小结

• AST在NTM治疗中是有价值的。目前只有大环内酯类、阿米卡星存在合理折点。临床上如果看到实验室报告中介或敏感的结果，要谨慎解读。
• 在制定治疗方案时需充分考虑PK/PD原则，要进行TDM和MIC的监测，呼吁不用利福平治疗MAC，不用利奈唑胺和莫西沙星治疗NTM。
• 制定NTM的EUCAST折点，建议通过鼠类模型、HFM、临床试验确立依据PK/PD的临床折点。
  

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