王明贵｜抗菌新药研发进展

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讲者丨王明贵（复旦大学华山医院抗生素研究所）
整理丨邹林（佛山市第二人民医院）审核丨蓝雪0816来源丨SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会
抗菌新药的研发是一个费时、耗财、困难的过程。21世纪初，临床可用的抗菌药物选择很少，近几年新的抗菌药物逐渐多起来。在我国，新上市的抗菌药物有哪些？主要是针对什么病原菌的新药？新药在临床上使用有何优缺点？在SIFIC 2024“全国感控与耐药感染”联合大会上，复旦大学华山医院抗生素研究所王明贵教授以“抗菌新药研发进展”为主题的授课内容详细解答了这一连串问题。

                               
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二十一世纪以来抗菌药物新药上市的情况

• 对革兰阳性菌与革兰阴性菌均有抗菌活性的广谱新药：头孢比罗，头孢罗膦，头孢洛扎-他唑巴坦，头孢他啶/阿维巴坦，奈诺沙星，德拉沙星，西他沙星，美罗培南-韦博巴坦，Plazomicin, 依拉环素，奥马环素，亚胺培南-雷利巴坦，头孢地尔，舒巴坦-度洛巴坦。
• 仅对革兰阳性菌有抗菌活性的新药：利奈唑胺，达托霉素，替拉凡星，替利霉素，Dalbavabcin，Oritavancin，Tedizolid（特地唑胺），来法莫林（即拉法姆林），康替唑胺。
• 2016年以来在中国批准上市的药物：特地唑胺，康替唑胺，头孢他啶/阿维巴坦，奈诺沙星，西他沙星，依拉环素，奥马环素，舒巴坦-度洛巴坦，头孢比罗。
  

                               
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已经上市及即将上市新抗菌药物特点
1 .来法莫林（1）抗菌谱：革兰阳性菌包括金葡菌及MRSA、链球菌属、肠球菌。革兰阴性菌包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌。非典型病原体包括军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。来法莫林抗菌谱类似于大环内酯类的，但比大环内酯类更好。它对大环内酯类耐药微生物及MRSA有效。比如治疗肺炎支原体药物只有四环素类、喹诺酮类和大环内酯类，而2023年肺炎支原体对大环内酯类耐药率高达80%—90%，四环素类在8岁以下、喹诺酮类在18岁以下患者中不能使用，因此，未成年患者支原体感染的治疗药物非常有限。一旦此药被批准可用于儿童支原体感染，临床儿科医生在用药方面将多一种选择。
（2）药动学特性：具有静脉及口服制剂，口服吸收25.8%。口服比静脉用药剂量大。此药在我国批准的名字是来法姆林，2019年在美国上市，批准作为社区获得性肺炎（CAP）的治疗药物，目前我国正在审批中。
2. 头孢比罗第五代广谱头孢菌素。对革兰阳性菌的抗菌活性强，对MRSA、VISA（万古霉素中介金葡菌）和VRSA（万古霉素耐药金葡菌）均有抗菌活性，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌的抗菌活性与头孢他啶和头孢吡肟相仿。该药于2020年在中国获批，用于社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）的治疗。目前未进入国家集采药品目录，价格较高。
3. 康替唑胺噁唑烷酮类药物与利奈唑胺属于同一类抗菌药物，抗菌谱与抗菌活性与利奈唑胺相仿。但康替唑胺不良反应较少，骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常较少出现。对于非结核分枝杆菌感染的长疗程患者、老年患者、重症患者选用康替唑胺进行治疗更加合适。
4. 新型喹诺酮类药物（1）奈诺沙星是无氟喹诺酮，具有静脉及口服两种制剂，均纳入国家医保国谈目录。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对MRSA、PRSP具有抗菌活性。对革兰阴性菌的抗菌活性，没有环丙沙星与左氧氟沙星的抗菌活性好。对结核分枝杆菌无抗菌作用。被批准的适应症较窄，仅用于社区获得性肺炎。但实际上也可用于皮肤软组织感染、骨关节炎、前列腺炎。
（2）西他沙星抗菌活性全线增强，可覆盖革兰氏阳性菌（PRSP和MRSA）、革兰氏阴性菌（大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等）、厌氧菌、肺炎支原体等非典型病原体。对部分环丙沙星耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌有抗菌活性。对喹诺酮耐药的大肠埃希菌引起的尿路感染，短期使用可能有效，疗程长于2周可能复发。对喹诺酮耐药的肺炎克雷伯菌感染，包括CRKP尿路感染，不易产生诱导耐药。药物的靶位结合率高，给药剂量非常小，一天100mg即可，明显小于其他喹诺酮类药物的给药剂量。
（3）奈诺沙星、西他沙星与其他喹诺酮PK比较

                               
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5. 新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（1）头孢他啶/阿维巴坦对多重耐药（MDR）菌和泛耐药（XDR）菌有效，对产ESBL肠杆菌科细菌有效，但性价比不高；产KPC酶碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（亚胺培南不敏感株）对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率78.6%；头孢他啶不敏感株对头孢他啶阿维巴坦的敏感率61.4%；亚胺培南敏感及耐药株对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率相仿，61.1% VS 61.5%）；对产金属酶（NDM、IMP等）的CRE无效；对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌无效；对革兰阳性菌抗菌活性差。其批准的适应证很广，只要头孢他啶/阿维巴坦敏感，其它抗菌药物耐药的感染，不管哪个部位都可以应用，包括中枢系统感染。给药剂量为2.5g（2g头孢他啶+0.5g阿维巴坦），给药间隔为q8h，推荐静脉滴注2小时。肾功能减退者，可以适当提高剂量；对于重症感染患者，每次滴注时间3h更佳，可联合用药。
（2）美罗培南-韦博巴坦抗菌谱与头孢他啶-阿维巴坦相仿。目前该药在国内的Ⅲ期临床研究已完成，等待2025年在中国批准上市。
（3）亚胺培南-雷利巴坦被称为“超级泰能”，可抑制KPC和ampC酶，不能抑制金属酶。该药已于2019年在美国获批用于治疗复杂性尿路感染和复杂性腹腔感染。国内已完成临床试验。国内预计能在2025年批准上市。
（4）舒巴坦-度洛巴坦该药由两个酶抑制剂组成，抗菌谱窄，对D类丝氨酸酶（OXA）具有很好的抑制作用。国际上实验结果显示CRAB对此药97%敏感，不良反应少。虽然国际上进行实验的病例数不多，但已批准上市。国内2024年5月批准，预计将来此药会在临床运用。
（5）氨曲南-阿维巴坦对产丝氨酸酶和金属酶细菌具有抗菌活性。国际多中心研究临床试验已完成，共422例病例，我国提供了四分之一病例。此药物预计2025批准上市。
（6）头孢吡肟-他尼硼巴坦由于他尼硼巴坦对丝氨酸碳青霉烯酶和金属酶具有抑制活性，因此头孢吡肟-他尼硼巴坦对金属酶具有疗效。
6. 四环素类（1）依拉环素四环素的衍生物，抗菌活性比替加环素更强，不良反应发生率较低。治疗CRE及CRAB，依拉环素比替加环素更合适。该药于2023年3月在中国获批上市，用于治疗复杂性腹腔感染。
（2）奥马环素抗菌谱和抗菌活性与替加环素相仿，对革兰阴性菌的抗菌活性没有替加环素强，但不良反应小。目前主要用于长疗程病人的治疗，比如NTM患者的治疗。
7. 头孢地尔铁螯合儿茶酚头孢菌素。对绝大多数革兰阴性杆菌，包括碳青霉烯类不敏感肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，以及嗜麦芽窄食单胞菌均具有抗菌活性，但缺点是用药后容易出现诱导耐药，建议与其他药物联合使用。
小结尽管抗菌新药的研发周期长、费用高，公司积极性不高，投入少，但是近十年新抗菌药的研发上市有趋暖之势。目前多个对耐药菌有效的新抗菌药物批准上市，如治疗革兰阳性菌的康替唑胺、头孢比罗、来法莫林；治疗革兰阴性菌的头孢他啶-阿维巴坦、舒巴坦-度洛巴坦、依拉环素、奥马环素、奈诺沙星、西他沙星。期待这些新的抗菌药能够为临床提供更多选择空间，缓解临床治疗压力。同时经过科学管理，合理使用，让新的抗菌药物造福患者。