【感染科普笔记2024-3-1】李娜丨噬菌体疗法的临床应用与前景

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讲者丨李娜（复旦大学附属中山医院感染病科）
整理丨布慧杰（聊城市东昌府区妇幼保健院）
审核丨孔晓明（溧阳市人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
2016年，美国UCSB一对教授夫妻，自金字塔旅游后丈夫因急性胰腺炎入住ICU，住院期间发现合并多重耐药菌鲍曼不动杆菌感染，抗生素治疗无效。经历7次感染性休克，最终通过噬菌体鸡尾酒的疗法获得了痊愈。从此，噬菌体名声大噪。这就是经典的“金字塔感染事件”，通过这个事件，可以得知，噬菌体可以治疗感染，来自复旦大学附属中山医院感染病科李娜教授从噬菌体疗法的基本情况、安全性和有效性、治疗策略及其治疗局限性讲解了噬菌体疗法的临床应用与前景。
一、定义噬菌体就是一种能吃细菌的病毒，自然界中广泛存在，能够靶向特异的吸附到细菌表面。有一部分噬菌体是能将自己的遗传物质整合到细菌的基因组上，成为一种溶源状态的细菌，这种状态称之“溶源状态”，这种噬菌体被称为“温和性噬菌体”；还有一部分噬菌体，能够利用细菌本身的物质组装合成新的噬菌体，进而裂解细菌，释放子代噬菌体，这样的过程称为“裂解循环”，这样的噬菌体成为“裂解式噬菌体”。
二、噬菌体的优点噬菌体作为一种抗菌制剂具有如下的特点：

• 数量庞大，环境中无处不在；
• 一种活性制剂，能够自我扩增，持续杀菌；
• 不感染真核细胞；
• 具有宿主（细菌）依赖性，治疗安全；
• 杀菌高度靶向特异性，对正常菌群影响小；
• 不受细菌耐药影响，可与抗菌药物协同；
• 穿透生物膜的特性。
  

基于全球严峻的耐药形势及抗生素研发的瓶颈，新型的替代治疗方案成为了研究的热门。2020年发表的全球抗菌产品研发管线上显示13%在研抗菌产品为噬菌体及其衍生产品、微生物制剂。包括天然的噬菌体以及生物改造的噬菌体。
事实上，在青霉素被发现前噬菌体已是家喻户晓的“杀菌明星”，在现在时代背景下，噬菌体又肩负了更加重要的任务，是作为后抗生素时代超级细菌治疗的“救命稻草”。近二十年来，噬菌体治疗的成功案例屡见不鲜，包括各种阴性、阳性菌的感染，各个部位的感染，甚至非常难治的肺结核分枝杆菌的治疗都有非常成功案例，因此，噬菌体被称为“完美的捕食者”，是耐药菌最有希望的替代疗法。
三、噬菌体治疗策略用于细菌感染病治疗性噬菌体，实际最主要的是裂解性噬菌体。（一）适用范围：

• 感染部位：呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、骨关节、血流感染。
• 病原体：肺克、铜绿、鲍曼、大肠埃希菌、金葡、肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、TB、NTM。
• 给药方式：静脉、雾化吸入、膀胱灌注、局部注射、局部湿敷、创腔灌注。
  

（二）用于治疗的噬菌体类型

• 噬菌体单种单用。
• 噬菌体鸡尾酒。
• 噬菌体作为联用抗菌制剂。
• 基因工程改造噬菌体。
• 噬菌体衍生产品。
  

（三）噬菌体治疗的安全性和效果发布到柳叶刀上的一篇文章显示：

• 绝大多数无不良反应或不良反应轻微。
• 78.8%患者临床症状改善。
• 86.7%患者实现了细菌清除。
  

四、噬菌体成功治疗的案例噬菌体治疗多重耐药NTM也有较好的疗效。
案例一：2022年6月9日，发表于IDSA上的一篇文章总结了20例患者（17株脓肿NTM、1株鸟型NTM、1株龟NTM、1株BCG分枝杆菌）显示：未发现不良反应。其中11名患者临床症状好转或微生物学转阴；8名患者静脉注射噬菌体后，血清中鉴定出中和性抗体，可能与4例患者治疗无效有关；11名患者仅用单-噬菌体治疗，未观察到噬菌体耐受性。
在噬菌体感染治疗上，更推崇的是噬菌体鸡尾酒疗法，原因为：①慢性感染部位细菌的异质性、耐药性、毒力等高度多样性；②对噬菌体的敏感性存在差异。③靶向性强、宿主谱窄。
案例二：噬菌体鸡尾酒VS抗菌药物2020.09.16 The Lancet Infectious Diseases发表：前列腺电切术后尿路感染患者膀胱内噬菌体灌注治疗显示：2017年6月2日～2018年12月14日，一项随机、安慰剂对照、双盲RCT研究，113位经尿道前列腺切除术（TURP）的合并复杂或复发性尿路感染患者，分别：Group1（n=37）：噬菌体膀冲（Pyophage 20mL bid×7d）；Group2（n=32）：安慰剂膀冲；Group3（n=37）：静脉应用抗菌药物。结论：膀胱内噬菌体治疗的安全性和有效性不亚于抗生素组。
案例三：噬菌体鸡尾酒治疗尿路感染患者，男性63岁，截瘫31年，长期留置导尿管，既往有高血压、糖尿病、HCV，2022年9月开始反复尿路感染，尿培养CRKP。第一次住院使用思福妥治疗18天。2022年10月24日-11月11日予头孢他啶/阿维巴坦2.5gq12h+膀胱冲洗：尿色逐渐转清、尿白细胞及细菌计数下降、尿细菌培养转阴性。2022年11月23日再次入院，出院后1周患者尿液再次变浑浊，肌酐升高至199umol/L；中段尿培养仍为CRKP。采用噬菌体治疗，筛选5株敏感的肺克噬菌体，配成鸡尾酒，膀胱灌注治疗，5天10次后效果明显。
针对复杂的感染，噬菌体可联合应用。噬菌体—抗菌药物协同作用，提高治疗效果、减少耐药产生。尤其在大面积外科清创、多部位的感染、播散性皮肤软组织感染等，主推复杂的感染联合用药。
五、噬菌体抗微生物作用---突出优势

• 破坏细胞外基质；
• 增加抗菌药物对生物膜内层的渗透性；
• 抑制群体感应；
• 与其他抗生物膜性质的化合物联用效果更佳。
  

六、噬菌体衍生产品噬菌体的衍生物主要是指噬菌体基因编码的一些蛋白，如肽聚糖水解酶（PGH），又称为内溶素或裂解酶。革兰氏阳性菌/阴性菌细胞壁结构差异导致裂解酶的疗效不同。
噬菌体衍生产品的优点：①作用位点保守，具有相对特异性；②具有高效性；③可以靶向代谢不活跃的细胞；④可以与噬菌体、抗菌药物协同；⑤易于生产改造。
七、噬菌体治疗的局限性噬菌体也会耐药，细菌对噬菌体产生耐受的几率比抗生素耐药几率更高、更快。细菌是有偿耐受噬菌体，耐受后，抗菌药物敏感性增加。基于它的这一特性，上海噬菌体与耐药研究所，首次将“无效”的抗生素与噬菌体联用，成功治愈一例超级细菌尿路感染“多重耐药”肺克。
值得注意的是噬菌体治疗还存在一定的局限性，主要是：（1）噬菌体并非与所有的抗菌药物起协同作用，甚至与抗菌药物可能存在拮抗作用；（2）噬菌体免疫原性会制约治疗效果，噬菌体本身是大分子蛋白和核酸的复合体，其表面的蛋白质成分也可以作为抗原引发机体免疫反应，细菌被噬菌体裂解后可以释放内毒素。（3）噬菌体体内药代/药效动力学数据缺乏。
小结总体来说，噬菌体及其衍生物治疗细菌感染是有效、安全的、易于获取的。复旦中山-公卫噬菌体治疗团队，已成功治疗超百例来自全国各地的耐药菌感染患者，有效率超70%；首例噬菌体治疗临床试验开展、首例新冠合并细菌感染患者；首例dsRNA噬菌体治疗肺部铜绿感染案例、首例胆道感染案例。噬菌体疗法未来可期！！！
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mjm19900801

谢谢老师的分享

高山雪莲W

学习了，对噬菌体应用于感染性疾病治疗有所了解，谢谢分享！

耀耀好妈妈

谢谢老师分享，打开新眼界

LJMX0211

谢谢老师分享知识，学习啦

snow0904

谢谢老师的分享