【感染科普笔记2024-1-7】许洁丨不一样的流感创新药

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讲者丨许洁（上海第九人民医院医院感染科）
整理丨刘娟（招远市人民医院）/刘娜（威海市立医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

人类正在经历新冠和流感等呼吸道传染病威胁。在SIFIC2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，上海第九人民医院医院感染科许洁教授回顾新冠和流感病毒流行机制，对抗病毒药物机理用专业角度进行解读，从卫生经济学角度讲解了玛巴洛沙韦作为抗流感病毒新药的应用前景。

一、新冠疫情不再构成“国际关注突发公共卫生事件”
2018年流感回到了公众视野，2019～2020年随着新冠流行，公众对呼吸道传染病和公共卫生事件间关系更加重视。2023年2、3月份间甲流流行，传染病带给社会非常大的压力。2023年5月5号，WHO将新冠作为持续健康问题进行长期管理，回归乙类乙管。疾病预防控制中心和WHO全球流感监测基于共同的流感监测系统和哨点，同防同治流感和新冠时代已经到来。

二、根据流感和新冠每周报告，门诊ILI并不能体现流感流行情况，需要做好流感和新冠鉴别诊断
呼吸道传染病是由病毒引起与人类可能会长期共存。前两年国家进行新冠和流感双监测工作。既往根据发热头痛、肌肉酸痛、寒颤等流感样症状判断流感高峰出现时段，具有流感样症状人群70%是流感病人。2022年12月由于当时新冠流行，北方出现相当多流感样症状人群是新冠而非流感。流感高峰移到2023年第十周，年份阳性趋势率也类似，流感高峰推迟3个月左右。今年第12周在哨点医院监测中发现,流感样症状与新冠阳性和流感阳性最高峰阳性率重叠。

三、全球甲流和乙流交替成为流行株
2022年夏季广州和浙江地区出现流感小高峰，2021年到2022年夏季乙流占据主导地位，2023年1～3月份甲流达到高峰。美国在2022年底甲流后，乙流逐渐成为高峰。在CDC报道中，美国流感病毒优势株为乙流，占比达到63.4%。出现甲乙流交替流行，希望进行针对性检测或甲乙流全覆盖药物应用。全球甲流和乙流交替成为主要流行株。

四、2023年季节性流感比往年更加多，病情更加重，多地出现了停课
2023年中国多地季节性流感发病数和死亡数明显超过2022年同期， 可能与2021-2022国家流感疫苗注射率相比历史年份上降低有关。希望今年流感疫苗注射能够引起业界充分重视。

五、抗流感病毒药物可以用于治疗流感感染
由于疫苗药物注射和医疗储备能力提高，在4、5月份新冠二阳过程中，从医生到病人比新冠病毒第一波感染时更加有底气。

六、玛巴洛沙韦研发过程
（一）过去25年没有新抗流感药物获批，业界希望新病毒药物直接阻断RNA复制达到治疗目地。上世纪70年代，凯瑟琳癌症研究中心Robert Corn教授发现流感病毒复制过程中出现了信使RNA“夺帽”现象。“夺帽”是病毒在复制过程中，通过欺骗宿主细胞，在宿主细胞里面反复合成。能够阻断“夺帽”机制药物非常有用，2014年欧洲分子生物学研究人员确认流感病毒聚合酶中三种蛋白亚基中PA和PAB亚基是实施“夺帽”任务亚基。寻找能切断并使亚基失活的药物作为抗流感治疗，是现在新药物产生原因。RNA聚合酶抑制剂在病毒复制早期切断酶，早期阻断病毒复制，不能形成新病毒颗粒，整个周期被阻断，药物一次给药即可达到目地。
（二）玛巴洛沙韦药物研发，首先确认病毒存在欺骗宿主细胞“夺帽”复制机制，在日本公司找出执行该任务蛋白结构进行研究，临床和罗氏公司一起开展临床实验。
（三）2018年玛巴洛沙韦在日本获批上市，12月份FDA批准上市。在2021年在中国获批上市，12月份纳入医保目录，5岁以上儿童适应症在中国获批。跟传统奥司他韦相比，玛巴洛沙韦优点：1.早期介入病毒复制机制，抑制了宿主细胞中新病毒生存及存留。奥司他韦在病毒初芽阶段进行阻断，在细胞里面病毒已经合成。玛巴洛沙韦直接抑制新病毒生成；2.病毒复制明显下降，带来2个结果：一是对病人治疗，二是阻断传播。早期阻断传染病传播，公共卫生学意义重大。感染流感病毒后尽早接受抗病毒治疗，可以降低病毒载量、缩短病程、清除病毒、减少传播。间接保护易感染人群：高危人群儿童、老人和孕妇基础疾病病人，降低社会压力。

七、玛巴洛沙韦对既往健康患者，快速降低病毒滴度，改善症状时间与奥司他韦相当
与安慰剂相比减缓症状缩短到26.5小时。在12～64岁既往健康罹患流感人群中，高热缓解时间比较快。玛巴洛沙韦24小时降低病毒滴度明显优于安慰组，一天时间把病毒载量降到最低。随着病毒载量降低，人群传播风险明显下降。

八、玛巴洛沙韦全面覆盖甲乙流高风险患者，能够快速降低病毒滴度
玛巴洛沙韦对高风险流感人群改善甲流乙流症状效果显著优于奥司他韦。2018～2019年中国流感以乙流流行显著，流感疫苗覆盖面窄，覆盖了三个流感亚型，造成了较多人群感染。抗流感药物能覆盖甲流、乙流：奥司他韦相对玛巴洛沙韦在乙流治疗方面效果不理想。在降低病毒滴度方面玛巴洛沙韦优于安慰剂和奥司他韦。

九、高病毒载量与长排毒时间是流感患者预后不良重要标志
玛巴洛沙韦使高危人群病毒载量2天时间内迅速下降，明确改善并发症。有基础疾病病人感染病毒性疾病后，病毒清除时间要比正常人群要长，高病毒载量与长排毒时间是流感患者预后不良重要标志。对这些人群应快速减低病毒，减少不良结局。

十、玛巴洛沙韦清除病毒速度-不同维度验证减少传播
在美国传播模型、中国传播模型和真实世界传播模型中，都得到明确认证。对整体治疗人群保护率明显提高，感染人数低。中国数学模型中，在流感季节压低流行曲线，无整体流行期高峰卫生资源挤兑事件发生，家庭传播风险明显降低。

十一、玛巴洛沙韦是目前唯一的单次单剂量给药方案。药物一次性使用，患者服用依从性好。

小 结
以流感为代表呼吸道传染病防控压力大，对患者应该进行规范诊疗早期用药。以玛巴洛沙韦为代表的抗流感病毒药物快速改善症状，24小时降低病毒滴度，减少病毒传播。
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