【感染科普笔记2024-1-4】施毅丨泊沙康唑临床应用专家共识（2022版）解读

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讲者丨施毅（南京大学医学院附属金陵医院）
整理丨汪学芹（北大医疗淄博医院）
审核丨武星（江南大学附属医院）/蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
泊沙康唑口服悬液做为预防真菌感染的药物，效果显著；随着新剂型针剂和肠溶片的出现，泊沙康唑有了新的适应证，泊沙康唑临床应用专家组在2020版《泊沙康唑临床应用专家共识》的基础上，结合最新的基础和临床研究成果、国内外相关领域的最新指南以及国内多学科专家的临床应用经验，对临床应用泊沙康唑的相关建议进行修订、完善和补充。南京大学医学院附属金陵医院施毅教授对此专家共识进行了详细的解读，指导我们规范使用泊沙康唑。



过去对真菌感染应该关注什么一直没有比较统一的意见，2022年WHO发布了19种真菌重点病原谱清单，并且把它按照三个优先等级进行排列，这样大家就知道在临床当中应该怎么去关注最常见的、次要一点，更次要一些的，就可以有的放矢的进行诊断和治疗。

与抗菌药物比较抗真菌药物种类要少很多，在临床上主要有三大类：①多烯类的两性霉素B；②唑类，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑和艾沙康唑；③棘白菌素类，有米卡芬净、卡泊芬净。

基于独特药理学及实践优势，泊沙康唑助力IFD（侵袭性真菌病）预防已近二十载。过去所用的药物都是口服混悬液，由于口服混悬液的生物利用度问题，特别是重症感染的时候，不能更快的发挥作用，所以它不太适合治疗；但是它抗菌谱广，不仅能覆盖曲霉还能覆盖毛霉，所以它就成了最适合的预防药物，做为预防用药已经快20年，到目前为止依然是预防的主力军。
泊沙康唑高质量IA治疗循证的发表，带来适应证从IFD预防到治疗的新突破。现在有了针剂和肠溶片的新剂型，这种新的剂型拓展了它的适应证，不仅可以预防还可以治疗。与伏立康唑比较，治疗曲霉感染优于伏立康唑，所以很快就被写进了侵袭性曲霉病和念珠菌感染的指南。泊沙康唑新的循证的发表、新适应证获批、新剂型上市及应用经验的累积，驱动了《共识》的迭代。2022版《共识》在2020版《泊沙康唑临床应用专家共识》的基础上进行了更新，旨在规范泊沙康唑各种剂型的临床应用。更新的主要内容（12个关键问题）如下：

一、泊沙康唑临床药理学
问题1：如何在泊沙康唑三种剂型之间进行选择？

• 建议毛霉病患者或病情不稳定的其他危重真菌感染患者，起始治疗优先选择泊沙康唑注射液，病情稳定后转换为泊沙康唑口服剂型，毛霉病患者优选泊沙康唑肠溶片；
• 建议不能口服药物或存在影响泊沙康唑口服剂型吸收的不利因素（如伴有严重腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病）时，优选泊沙康唑注射液；
• 预防性用药时，如果不存在影响泊沙康唑口服剂型吸收的不利因素，可优先选择口服混悬液或肠溶片。其中，对于同时服用胃酸抑制剂/中和剂或胃肠动力药等药物、胃肠道功能不全、进食困难及服药依从性较差的患者，可优选泊沙康唑肠溶片；
• 对于病情稳定的非危重真菌感染患者，起始抗真菌治疗可以选择泊沙康唑口服剂型或注射液（毛霉病除外）；
• 泊沙康唑口服剂型可以作为经注射液治疗后病情稳定患者的序贯治疗，剂型转换时不需采用负荷剂量；
• 中度或重度肾功能不全患者接受泊沙康唑注射液时，应密切监测血清肌酐水平，如果肌酐水平升高，应考虑更换为泊沙康唑肠溶片治疗；
• 泊沙康唑注射液推荐通过中心静脉通路给药，如果采用外周静脉输注，需要注意同一静脉多次给药后输注部位的不良反应。
  

泊沙康唑血药浓度高低与临床失败紧密相关。治疗效果与血药浓度的高低是密切相关的。泊沙康唑注射液生物利用度高，可实现1.5小时快速达峰，且血药浓度稳定维持在1ug/ml之上。如果常用剂量是300毫克qd，静脉输注1.5小时达到峰值，然后血药浓度开始慢慢下降，一直到24小时后它的血药浓度还在1ug/ml之上；绝大部分的曲霉，甚至是耐药曲霉的MIC都是在1ug/ml以下的，也就意味着300毫克qd，就能保证24小时血药浓度始终是超过真菌MIC的折点，就代表它是有效的。
泊沙康唑三种剂型在生物利用度上的差别就是静脉是最快达峰的，它的峰浓度是最高的，因此可以起到快速治疗重症的目的，注射液血药浓度最高。其次是肠溶片，然后是口服混悬液；静脉给药后。如果超过真菌的MIC就算达标，泊沙康唑的达标率是97%，而且它的血药浓度大部分都在1ug/ml到3ug/ml之间，只有少部分稍微高一点也不超过6ug/ml，所以它的安全性非常好。大家喜欢伏立康唑，它确实疗效非常好，但伏立康唑有个缺点是基因多态性，有的代谢快，血药浓度太低，有的代谢慢，血药浓度太高，所以带来一系列的问题；而泊沙康唑的血药浓度是相对比较稳定的，如果把平均稳态血药浓度按照0.5ug/ml计算，因为很多证据证明只要血药浓度超过0.5ug/ml就认为它能够治疗，以0.5ug/ml做为达标标准，它的达标率显示是100%，意思就是这个药在临床上是可以放心使用的，出现不良反应的几率也很低。
用口服混悬液与静脉使用泊沙康唑不良反应会稍微增加一点，但是差异无统计学意义，至少现有的资料表明改成静脉给药以后，与原来的口服肠溶片的不良反应发生率是非常类似的。静脉给药可以得到更快更高的血药浓度，但是不良反应并没有明显增加，可以按照口服混悬液来计算用法。

问题2：使用泊沙康唑预防或治疗IFD时，哪些情况建议进行治疗药物浓度监测（TDM）？

• 治疗效果欠佳，需排除泊沙康唑剂量不足时；
• 出现药物相关不良反应怀疑与泊沙康唑有关时；
• 患者治疗依从性较差，存在药物漏服可能时；
• 同时使用或终止使用影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物时；
• 患者处于低蛋白血症、恶液质或危重症状态时；
• 患者体质量 ＞120kg时；
• 伴有严重腹泻、胃肠道粘膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病的患者在接受泊沙康唑口服剂型预防或治疗IFD时；
• 泊沙康唑用于治疗三唑类抗真菌药物敏感性较差的真菌感染时。
  

问题3：如何实施泊沙康唑TDM？

• 泊沙康唑进行TDM时，推荐监测稳态血药谷浓度；
• 采用泊沙康唑口服混悬液时，首次血药谷浓度监测的采血时间建议为用药后7d；采用泊沙康唑注射液或肠溶片时，首次血药谷浓度监测的采血时间建议为用药后5～7d；
• 推荐泊沙康唑用于抗真菌预防的目标血药谷浓度为≥0.5ug/ml；推荐泊沙康唑用于抗真菌治疗的目标血药谷浓度为＞1ug/ml；
• 由于泊沙康唑在心脏、肺、肝脏和肾脏的组织浓度远高于血药浓度，若在治疗这些部位的IFD时血药谷浓度未达标，可进一步结合临床表现、感染相关炎症指标及影像学变化情况评估疗效。
  

问题4：泊沙康唑在药物相互作用方面的特点对其合理用药有什么影响？

• 泊沙康唑主要通过UDP葡萄糖醛酸转移酶代谢，并且是P-糖蛋白的底物和抑制剂。如需与该代谢途径的抑制剂或诱导剂联用，应加强泊沙康唑血药浓度监测；
• 泊沙康唑并非CYP450酶系统的作用底物，影响CYP450酶系统的其他药物不会明显干扰泊沙康唑的代谢；泊沙康唑是CYP3A4的强效抑制剂，建议尽量避免泊沙康唑与经CYP3A4代谢的药物（CYP3A4底物）联用，无法避免联用时，应减少联用药物剂量，并严密监测联用药物血药浓度和不良反应；
• 可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑，不建议泊沙康唑与已知可延长QTc间期的药物联用。
  

问题5：泊沙康唑的抗菌谱／抗菌活性与其他三唑类抗真菌药有什么不同？泊沙康唑的抗菌谱较伊曲康唑和伏立康唑更广，对曲霉属真菌（包括部分伏立康唑不敏感烟曲霉）、毛霉目真菌、念珠菌、隐球菌及一些少见真菌均有较好抗菌活性。

二、泊沙康唑临床应用
问题6：泊沙康唑如何用于IFD的预防？

• 现有临床研究结果支持选择泊沙康唑作为预防IFD的首选抗真菌药物；
• 一般情况可选择口服剂型作为预防用药。其中，HSCT粒细胞缺乏期优先选择肠溶片，具体推荐详见问题１；预防用药时，推荐泊沙康唑口服混悬液用量为 200mg（5ml），3次/d；泊沙康唑肠溶片和注射液的用量为：负荷剂量，第１天，2次/d，每次300mg；维持剂量，第2天开始，1次/d，每次300mg。疗程主要取决于患者的基础疾病以及免疫缺陷的类型、严重程度和持续时间；
• HSCT（尤其是半相合移植、脐带血移植或无关供者移植）患者泊沙康唑预防用药原则上应覆盖移植后3个月，合并急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）接受免疫抑制药物治疗者疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止；
• 重型再生障碍性贫血（SAA）患者泊沙康唑预防用药应覆盖整个粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复 ＞0.5×109/L）；对于接受抗胸腺/淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）治疗的 SAA患者，应于开始应用ATG/ALG前1～7ｄ开始，持续用药至ATG/ALG治疗后中性粒细胞绝对计数（ANC）＞0.5×109/L；
• 恶性血液病化疗后粒细胞缺乏持续1～2周以上者，应进行预防性抗真菌治疗，泊沙康唑预防用药应覆盖整个粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复 ＞0.5×109/L）；
• 肺移植：如果存在单肺移植、巨细胞病毒（CMV）感染及移植前后的曲霉定植等罹患IFD的高危因素，建议进行靶向预防，可以选择泊沙康唑作为预防用药，推荐疗程3～4个月；
• 肝移植：患者如果存在慢性重症肝炎、长期黄疸、术前经过广谱抗菌药物治疗、重症监护病房（ICU）停留超过5d及术前机械通气超过48h等发生IFD的高危因素，可选择泊沙康唑进行预防用药，术后10～14d未监测到真菌感染迹象停药；若供体存在真菌感染高危因素，建议采用泊沙康唑进行预防，疗程视病情而定；
• 肾移植：若患者存在移植前慢性阻塞性肺疾病（COPD）、移植物功能恢复延迟、移植后血流感染及急性移植物排斥等发生IA的危险因素，应考虑抗真菌预防，疗程1～2周，具体视病情而定；若考虑存在明确的供体来源感染，应进行靶向抗真菌治疗，疗程至少14d；若供体存在真菌感染高危因素，建议采用泊沙康唑进行预防，疗程视病情而定。
  

问题 7：泊沙康唑如何用于IA治疗？

• 现有证据支持泊沙康唑用于IA一线治疗，并推荐其作为首选药物之一；治疗IA时，可根据患者情况选用泊沙康唑肠溶片或注射液，两者在与其他药物的相互作用方面差异无统计学意义。对于危重、有进食困难、插管（如气管插管、留置鼻胃管及鼻肠管等）的患者建议泊沙康唑注射液序贯肠溶片进行IA治疗。其他患者可直接使用肠溶片进行IA治疗；泊沙康唑用于IA治疗的推荐剂量为：第1天，2次/d，每次300mg（注射液或肠溶片）；从第2天开始，每次300mg（注射液或肠溶片），1次/d。总疗程至少6～12周，具体疗程视患者的病情严重程度、免疫状态及治疗反应而定；
• 现有证据及指南支持泊沙康唑用于IA的挽救治疗，用法用量与用于IA一线治疗相同。但对于唑类耐药曲霉或其他难治性霉菌感染，在严密监测的情况下，高剂量泊沙康唑也是一种可选的治疗方案（中位剂量600mg/d：第1天负荷剂量300mg，2次/d，其后维持剂量为400～750mg/d，一般可以从300mg/d起，根据血药谷浓度监测结果进行调整，每次剂量增加不超过200mg）。
  

问题 8：泊沙康唑口服剂型如何用于慢性肺曲霉病（CPA）治疗？

• 现有证据和指南支持泊沙康唑口服剂型用于CPA的治疗；
• 建议泊沙康唑口服混悬液400mg，2次/d；或泊沙康唑肠溶片300mg，1次/ｄ。疗程至少6个月，具体疗程视患者的病情严重程度、宿主因素及治疗反应而定。
  

问题 9：泊沙康唑如何用于毛霉病治疗？

• 现有临床研究证据和相关指南支持泊沙康唑用于毛霉病治疗，抗真菌治疗前及治疗期间应仔细评估外科手术的可能性；
• 泊沙康唑可用于毛霉病的一线治疗。尤其是对于有基础肾脏疾病或肾功能不全、两性霉素Ｂ脂质制剂/两性霉素Ｂ不耐受或药物不可及的患者（不包括中枢神经系统感染的患者），推荐泊沙康唑作为首选治疗之一；一线治疗时优选泊沙康唑注射液300mg，2次/d（第1天），后续300mg，1次/d，病情稳定后可用泊沙康唑肠溶片300mg，1次/d序贯治疗；疾病稳定者初始治疗也可选用泊沙康唑肠溶片300mg，2次/d（第1天），后续300mg，1次/d；
• 对于危重症患者，可以使用泊沙康唑注射液或肠溶片（优先考虑注射液）联合两性霉素B脂质制剂或两性霉素B进行抗真菌治疗；
• 泊沙康唑注射液或肠溶片可用于毛霉病的挽救治疗，优选注射液。必要时可考虑联合两性霉素B脂质制剂或两性霉素B。
  

问题10：除用于IA和毛霉病治疗，泊沙康唑还可用于哪些IFD的治疗？体外药敏试验结果和小样本的临床研究、病例报道支持将泊沙康唑用于念珠菌、隐球菌、球孢子菌、镰刀菌或尖端赛多孢菌等真菌感染挽救性治疗，适用于标准方案治疗失败的患者。

三、特殊人群用药
问题11：肝肾功能不全患者使用泊沙康唑进行抗真菌治疗时需要注意哪些问题？

• 轻度至重度肝功能不全患者，不建议对泊沙康唑剂量进行调整。在泊沙康唑开始治疗和治疗期间，需对肝功能进行监测评估；
• 泊沙康唑口服混悬液和肠溶片用于轻度至重度肾功能受损患者时，不需要进行剂量调整。重度肾功能不全患者中，AUC估计值范围存在较高的变异性（变异系数＝96%），必须加强病情监测和评估，警惕突破性真菌感染；
• 在中度或重度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）＜50ml/min］患者接受泊沙康唑注射液治疗时，由于静脉剂型辅料中的 SBECD容易出现体内蓄积，需要对患者的获益/风险进行审慎评估，密切监测血清肌酐水平，必要时更换为泊沙康唑肠溶片治疗。
  

问题12：泊沙康唑对孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年患者用药是否安全，使用时是否需要调整剂量？

• 妊娠妇女：尽管在妊娠妇女中使用泊沙康唑的现有数据尚不足以确定其与药物相关的重大出生缺陷、流产以及母体或胎儿不良后果的风险。但是，根据动物实验的研究结果推测，给予妊娠妇女泊沙康唑后可能会对胎儿造成伤害，应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险；
• 哺乳期妇女：泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中，但尚不知本品是否会排泄至人乳中。因为本品在哺乳婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，在决定是否给予哺乳期妇女泊沙康唑治疗时，应审慎权衡哺乳母亲接受泊沙康唑治疗的必要性和其哺乳婴儿所面临的风险；
• 儿童：目前可用于儿童的泊沙康唑剂型包括注射液、肠溶片、速释口服混悬液和缓释干混悬剂，目前国内尚无缓释干混悬剂上市。因此，本共识中有关口服混悬剂型的推荐意见均仅适用于速释口服混悬液。现有证据支持泊沙康唑口服混悬液用于１月龄及以上儿童。粒细胞缺乏超过２周、或接受嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法（CAR-T）治疗等需要进行抗真菌预防时，或者HSCT后持续发热需要抢先抗真菌治疗时，对于婴幼儿可以首选便于服用的泊沙康唑口服混悬液，推荐剂量为4.5～6mg/kg，3次/ｄ，每次最大剂量200mg，并加强TDM监测；对于发生突破性真菌感染的患儿，可选择泊沙康唑肠溶片或注射液，首日剂量为4.5～6mg/kg，2次/d，其后维持剂量为4.5～6mg/kg，1次/ｄ，每次最大剂量300mg，并加强TDM监测；根据TDM监测血药谷浓度情况也可选择口服混悬液治疗深部真菌感染，4.5～6mg/kg,3次/d，每次最大剂量200mg。使用口服混悬液时，建议与高脂膳食（牛奶、肉类）或酸性碳酸饮料同服，以促进泊沙康唑的吸收。使用针剂时，婴幼儿患者应尽量使用经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）/深静脉给药；
• 老年用药：总体上，泊沙康唑的药代动力学和安全性在老年患者和其他年龄组患者之间并不存在明显差异，不建议在老年患者中进行剂量调整，高龄患者使用静脉制剂时应加强肾功能监测。
  

所以泊沙康唑新的剂型上市以后，大家应该重新认识它，不要认为它就是预防用药。针剂和肠溶片给大家提供了治疗的机会，首先是曲霉，其次是毛霉。

小 结
施毅教授通过12个问题对泊沙康唑口服混悬液、肠溶片和注射液3种剂型的临床应用进行了详尽的讲解，指导我们进一步规范泊沙康唑各种剂型的临床应用，在预防和治疗侵袭性真菌病中更好地发挥其优势和特点。
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