【感染科普笔记2023-12-30】黄怡丨丝状真菌肺感染的诊治进展

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讲者丨黄怡（海军军医大学第一附属医院 上海长海医院）
整理丨李江慧（河北工程大学附属医院）
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
临床工作中我们对细菌感染比较熟悉，对真菌感染认知相对较少。但是随着医疗技术的发展、人们寿命也越来越长，真菌感染也越来越常见。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科的黄怡教授，详解了丝状真菌肺感染的诊治进展。



真菌分类
常见的真菌分类包括酵母菌、双相真菌、霉菌、皮肤癣菌等。其中霉菌包括丝状真菌，大部分为有分隔的丝状菌体(高等真菌)，少部分为寡具隔膜的透明丝状菌体(低等真菌)。

• 致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等；
• 常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。
  

世界卫生组织关于真菌重点病原体清单
2022年10月25日WHO发布真菌重点病原体清单（FPPL），根据抗真菌耐药性、死亡率、循证治疗、诊断方法可获性、年发病率、并发症和后遗症等因素，对纳入的病原体进行了排序，将其分为三个优先级组：

• 严重优先级：新生隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白念珠菌。
• 高度优先级：光滑念珠菌（Nakaseomyces glabrata）、组织胞浆菌属、真菌性足菌肿病原体、毛霉目、镰刀菌属、热带念珠菌以及近平滑念珠菌。
• 中等优先级：赛多孢霉属、多育赛多孢（Lomentospora prolificans）、球孢子菌属、克柔念珠菌 (Pichia kubriavjeveii)、格特隐球菌、马尔尼菲篮状菌、耶氏肺孢子菌以及副球孢子菌属。
  

丝状真菌感染诊治进展
丝状真菌感染最大的传播途径是空气传播。丝状真菌生孢子在环境中无处不在，常经呼吸道被机体吸入。巨噬细胞、白细胞等是机体的第一道防线，可以清除留存机体的霉菌孢子。当机体免疫力下降时，丝状真菌孢子伺机而动，通过增殖芽管，生成菌丝，毒力加剧，侵袭组织，穿破血管，进入血流播散至机体其他部位。

一、丝状真菌肺感染流行病学研究
（一）曲霉流行病学
院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同。曲霉是深部真菌病第二常见病原体。肺曲霉病疾病谱与宿主免疫功能密切相关，在免疫功能极度低下情况下可以出现血管的侵袭，出现咯血、空洞等现象。在不同国家之间曲霉发病率是不同的，但是曲霉的死亡率是相对较高的。
一项单中心调研，研究者对1998年～2003年该中心诊断为侵袭性曲霉病88位患者进行了回顾性分析，比较中性粒细胞缺乏和非中性粒细胞缺乏患者临床特点和预后之间差异，并对不同基础疾病亚组患者进行分析。研究显示，住院期间非粒细胞缺乏患者死亡率显著高于粒细胞缺乏患者（89% vs 60%，p=0.007），慢性呼吸道疾病患者亚组患者罹患侵袭性肺曲霉病死亡率高达89%。

（二）毛霉流行病学
随着医学诊疗技术的进展，毛霉菌病患者人群也在逐渐扩大。每年有百万分之一的人患有毛霉菌病，死亡率高达50%～70%：每年有3500多人丧生，由于诊断技术限制，未确诊病例数可能很高。
W Jeong等人对2000年～2017年报道的毛霉病病例进行了回顾性分析，共纳入了600篇文献报道的851位毛霉病患者，总体死亡率为46%；研究者对不同类型毛霉病死亡率进行了进一步分析。当患者罹患累及中枢，肺部，消化道以及播散性感染，会伴随更高的死亡率（31%～68%）。
Anita H Sung 等人对2008年～2019年发表的IA或IM并发症和危险因素相关研究进行了系统性危险回顾（SLR）。随后根据 SLR 调查结果和专家意见（第二阶段），对 Optum® US HER 数据库的突出风险因素队列进行分析。研究共纳入88项研究，与Optum 数据库中的101,340,454 位患者数据进行列队分析，结果显示在糖尿病、肺部疾病、血液肿瘤和实体器官移植患者列队中，混合霉菌感染的索引后卡尔森并发症评分（CCIS）显著高于总体患者。

（三）侵袭性丝状真菌感染流行病学
最常见的丝状真菌感染类型：侵袭性曲霉病56.3%；镰刀菌感染8.4%；毛霉病7.6%。
Anthony De Soyza等人描述不同类型曲霉病和支气管扩张之间的关系。一项关于非囊性纤维化（Non-CF）支气管扩张患者单中心研究，52位患者中16位患者肺组织活检发现感染病原菌，其中8人为曲霉菌感染，占总人数的15.38%。
一项回顾性研究，研究者对韩国国家医保数据库2003～2013数据进行了回顾，研究结果显示伴有支气管扩张症状患者，罹患侵袭性曲霉病发病率为对照组人群的4.5倍（50/十万人 vs 11/十万人，子风险因子分布率，4.53， 95% (CI), 3.25～6.32）。
侵袭性曲霉病与侵袭性毛霉病高危因素存在重叠，如：中性粒细胞缺乏、血液恶性肿瘤、创伤或烧伤、重症流感、HIV、实体器官移植、自身免疫性疾病/接受T细胞或B细胞靶向治疗等因素。
德国研究者发现：危险因素的叠加增加了COVID-19患者罹患侵袭性毛霉病风险。曲霉菌和毛霉菌是侵袭性霉菌感染的（IMI）主要致病真菌，79%的患者累及肺部。
二、丝状真菌肺感染的诊断和鉴别诊断
（一）侵袭性霉菌感染（IMI）的诊断分层



注：﹢有，﹣无，△无菌体液或组织标本真菌培养为真菌和/或组织病理见侵袭性真菌病特征改变。
（二）侵袭性霉菌感染（IMI）诊断方法推荐


（三）侵袭性霉菌感染（IMI）诊断分层诊断依据
1.确诊诊断依据
(1)针吸或活检标本组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检示：菌丝或黑酵母样形态，同时伴随组织损伤证据；
(2)从临床或影像学显示病灶部位（正常无菌部位），通过无菌操作获取标本，显示透明或着色的霉菌，同时存在感染过程中，血培养示霉菌（如，镰刀菌）；
(3)福尔马林固定石蜡包埋组织中发现霉菌时，PCR和DNA测序检测到真菌DNA 。

2.临床诊断依据
(1)临床表现
①肺曲霉病：存在以下4种CT特征中的一种： 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征；空气新月征；空洞；楔形和节段性或大叶性实变；
②其它肺部霉菌病：与肺曲霉病类似同时加上反晕轮征；
③气管支气管炎：气管镜下可见气管支气管溃疡，结节，伪膜，斑块，或焦痂；
(2)微生物学证据
①从痰液、BALF、支气管毛刷或抽吸液中培养检出任何霉菌，如曲霉、镰刀菌、毛霉菌；
②显微镜镜检痰液、BALF、支气管毛刷或抽吸液中检测到丝状真菌成分；
③气管支气管炎：BALF或支气管毛刷培养检出曲霉；BALF或支气管毛刷镜检发现真菌成分提示霉菌感染；
以下仅对曲霉病
①半乳甘露聚糖抗原（GM）：血浆、血清、BALF或脑脊液中检测到抗原（结果为以下任意一项：单血清或血浆≥1.0；BALF≥1.0；单血清或血浆≥0.7，且BALF≥0.8；CSF: ≥1.0）
②曲霉PCR检测：以下任意一项：血浆、血清或全血连续2次或以上PCR检测阳性；BALF重复2次或以上PCR检测阳性；血浆、血清或全血至少1次PCR检测阳性，同时BALF至少1次PCR检测阳性；
③痰、BALF、支气管毛刷、或抽吸液培养检出曲霉。
3.侵袭性肺霉菌病影像学表现侵袭性曲霉病/毛霉病影像学表现定义：

• 结节: CT下表现为清晰或不清晰圆形或不规则阴影，直径可以达到30mm:（小结节: ≤3 mm，大结节: 3～30 mm）。
• 团块：直径大于30mm的团块阴影，不考虑轮廓，边界或密度特征。
• 实变：密度均匀的肺实质高密度影，其中血管和气道壁边界模糊。可以表现为空气支气管征。
• 空气支气管征：在呼气状态下不透明肺部背景（高衰减）下可见支气管内气腔（低衰减）。
• 树丫征：表示类似于发芽树的小叶分支结构。该类型表示细支气管内或周围支气管病变，包括黏液坎塞和细支气管炎症。这种表现多数表现为外周病变与大气道病变相关。
• 晕轮征：肺结节或团块影周围围绕着一圈晕轮状磨玻璃影像。
• 反晕征：病灶中心表现为磨玻璃影周围围绕着厚度不均匀的环状实变。
• 低密度征：肺结节或团块影中心呈现低密度衰减。
• 空气征象: 包含结节（<30mm）或团块影（> 30mm）空腔内形成新月形区域。血管闭塞征、组织侵袭（膈肌、胸膜、胸壁、脾脏）、快速进展伴有临床恶化。
  

4.欧洲医学真菌学联盟(ECMM)与真菌病研究小组(MSG-ERC)毛霉病指南推荐

• 推荐对于血液恶性肿瘤患者，疑似罹患肺部毛霉病接受胸部HRCT诊断，发现反晕征用于与侵袭性肺曲霉病鉴别诊断（B IIu）。
• 推荐对于血液恶性肿瘤患者，疑似罹患肺部毛霉病接受胸部HRCT诊断，发现多发结节（≥10个）用于与侵袭性肺曲霉病鉴别诊断（C IIh）34。
• 推荐对于血液恶性肿瘤患者，疑似罹患肺部毛霉病接受胸部HRCT诊断，伴有胸膜渗出用于与侵袭性肺曲霉病鉴别诊断（C IIh）34。
• 美国传染病学会（IDSA）曲霉病指南30推荐：
• IPA患者治疗反应评价CT随访时间间隔应至少2周，如出现临床恶化可更早进行影像学评估（弱推荐，低证据等级）。
• ECMM-MSGERC毛霉病指南34推荐：将CT随访时间间隔设为一周，用于评价抗毛霉菌治疗的反应（A IIu）。
  

5.病原检测技术发展


6.国际指南对于培养和镜检在霉菌感染诊断中的推荐15，32，34



ESCMID-ECMM-ERS曲霉病指南中推荐，半乳甘露聚糖（GM）抗原检测用于侵袭性曲霉病诊断，对应不同人群指南，在标本选择上给予了区别推荐。由于受限于血清GM敏感性，对于接受抗霉菌预防治疗患者，非粒细胞缺乏患者、ICU患者和实体器官移植患者，指南更为倾向于选择支气管肺泡灌洗液标本进行IPA的诊断。
7.PCR是侵袭性霉菌感染主要的实验室（鉴别）诊断方法


8.呼吸系统真菌感染实验室诊断方法及其应用推荐



三、丝状真菌肺感染的治疗进展
（一）抗真菌药物治疗基本原则


IFD高危人群采用预防策略：IFD发生率≥5%，人群通过抗真菌预防治疗获益，IFD发生率≥10%高危人群获益显著。
（二）多烯类、三唑类、棘白菌素类，是目前临床治疗侵袭性霉菌感染的主要抗真菌药物

• 三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、泊沙康唑）通过抑制CYP14-α去甲基化酶抑制真菌细胞膜中麦角固醇的合成2。
• 多烯类（两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBd)、两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，L-AmB）、脂质复合物amphotericin B lipid complex，ABLC）、胶状分散体（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD，即胆固醇硫酸酯），目前中国大陆地区已上市的有 L-AmB 和 ABCD），通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，导致细胞内容物通过这些孔道渗漏，从而发挥抗真菌活性，抗真菌谱最广、活性最强。
• 棘白菌素（卡泊芬净、米卡芬净）通过非竞争性抑制(1,3)-β-D-葡聚糖的合成从而破坏细胞壁完整性，进而导致细胞溶解。
  

（三）常用抗真菌药物的抗霉谱及抗菌活性


（四）侵袭性曲霉菌病治疗国外指南推荐




（五）指南推荐治疗毛霉病的药物选择



肺毛霉病在充分系统的抗真菌药物治疗基础上，对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的患者，有经支气管镜肺空洞腔内注射L⁃AmB 治疗成功案例。肺毛霉病支气管病灶可通过支气管镜清除，联合AmBD局部应用。毛霉易于破坏血管，局部治疗要慎重选择，谨防大出血。

（六）抗真菌新药研发

• 改善现有药物
  

（1）SUBA-itraconazole ——提高生物利用度
（2）Rezafungin（瑞扎芬净） ——长效棘白菌素
（3）SF001——第三代多烯抗真菌药（广谱具有肾保护作用）
（4） 新剂型的两性霉素B ——包括全口服制剂、雾化制剂
2.新作用机制
（1）Fosmanogepix ——糖基磷脂酰肌醇锚定生物合成抑制剂
（2）Ibrexafungerp ——葡聚糖合成抑制剂 [三萜类化合物]
（3）Olorofim ——二氢乳清酸脱氢酶抑制剂（DHODH）

小 结
黄教授分享了WHO颁布的首份真菌重点病原体清单、真菌高危人群不断增加、CT影像学以及气管镜等介入诊疗手段使用、伏立康唑、艾莎康唑和两性霉素等抗真菌药使用等几个方面，针对丝状真菌肺感染诊治进展的详细讲解，使我们熟悉了丝状真菌肺感染诊断治疗进展，开阔了思路。同时期待抗真菌感染新剂型、新机制抗真菌药物研发。
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wuxing718

确实对真菌感染认知较少

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谢谢老师分享，涨知识啦