【感染科普笔记2023-9-1】张菁丨PK/PD在抗菌药精准化用药中解和惑

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讲者丨张菁（复旦大学附属华山医院）
整理丨翟星月（赤峰学院附属医院）
审核丨武星（江南大学附属医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
PK（pharmacokinetics）：即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系。PD（pharmacodynamics）：即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自复旦大学附属华山医院的张菁教授与大家共同探讨PK/PD在抗菌药精准化用药中的体会以及存在问题。
一、PK/PD靶值来源与作用

• PK/PD靶值：能够达到抑菌或杀菌效果，获得微生物学疗效或临床疗效所需满足的疗效相关PK/PD指数的值。（PK/PD指数：AUC/MIC、Cmax/MIC、%T＞MIC等）
• PK/PD靶值的作用（1）用于达标概率和累积响应百分比分析，从而获得PK/PD折点，作为初步药敏折点使用。（2）针对不同患者人群，评价给药方案。（3）结合药物浓度监测（TDM）达靶情况进行给药剂量调整。
  
  
• 不同PK/PD靶值特点：体外PK/PD靶值可模拟人体PK；动物PK/PD靶值可模拟体内环境；临床PK/PD靶值最符合临床情况。
• 影响PK/PD靶值选择因素：适应证、病原菌、患者群体、药物组织分布特征、药物蛋白结合率、患者免疫系统功能、患者伴随疾病。
  

二、感染灶组织部位PK/PD研究意义推荐进行组织穿透性研究支持适应证和给药方案的合理性


1. 感染灶组织部位PK/PD研究：采用中空纤维模型（HFIM）进行特地唑胺对肠球菌的PK/PD分析。（1）HFIM获得特地唑胺人体PK下，不同肠球菌亚型的生长情况，建立PD模型预测生长曲线（图1）。（2）建立群体药动学模型模拟预测特地唑胺血和各组织隔室浓度，并与PD模型结合建立PK-PD模型（图2）。



（3）预测不同特地唑胺剂量下各组织中肠球菌的生长情况（图3）。（4）建立特地唑胺fAUC/MIC与菌量变化相关性曲线，达抑菌作用时的fAUC/MIC 靶值为45~80（图4）。



2.感染状态和免疫状态对动物组织PK的影响（1）感染影响暴露量，但对穿透性影响不大。（2）暴露量：感染＞非感染；免疫正常＞免疫抑制。
3. 感染状态对暴露量和穿透性的影响


（1）暴露量各组织排序：肺组织＞ELF＞血浆；不同感染状态对比：感染组＞非感染组。（2）穿透性各组织排序：肺组织＞ELF；不同感染状态对比：感染组与非感染组接近。（3）结论：感染状态影响暴露量；感染状态对穿透性影响较小。
4. 感染灶组织部位PK/PD研究惑与解（1）缺乏组织部位的PK/PD靶值时，利用血浆的靶值进行组织部位的PK/PD分析有问题。解决方法：推荐在感染动物模型中进行组织部位PK/PD分析得到靶值，对后续指导临床组织部位PK/PD分析有很大意义。（2）感染动物模型中进行组织部位PK/PD分析时选择的菌株通常较少，不能代表临床实践中的实际情况。解决方法：选择代表性菌株。（3）感染动物模型通常选择免疫抑制小鼠，尚不清楚免疫状态是否影响组织PK解决方法：选择更合适的感染模型。
三、细菌MIC对PK/PD计算问题?

• PK/PD靶值的制定通常仅使用一种细菌种类的MIC分布，然而在临床实践中，医生遇到的临床感染综合征可能不是由一种细菌引起。解决方法：如果涉及一种以上的细菌物种，则CFR必须基于每种细菌的MIC分布。
• 假设MIC与药物作用之间存在连续的关系是有问题的，某些耐药机制很难从MIC测量中检测到，尽管导致治疗失败。（1）为了监测目的人群中可能出现的耐药性，检测属于耐药性亚群细菌很重要，微生物折点与主要旨在预测治疗成功或失败概率的临床折点值不同。如果药物在某细菌群体中的活性非常好，那相对于中位 MIC，临床折点将相对较高，则不会注意到耐药亚群。（2）MIC的测量精度和可重复性需要注意。
  

四、TDM对给药方案制定利与弊

• 尽管TDM在临床实践中被广泛使用，但关于TDM对临床结局影响的前瞻性研究很少。可靠的TDM结果的一个重要方面是选择必须适合进行TDM的患者群体PK模型，模型的选择会影响结果。
• 检测的可用性是TDM的限制条件，检测的可用性因药物种类和医院而异。对于基于TDM的抗菌药物剂量调整，药物本身浓度的测量和感染病原体的MIC都是必要的，大多数机构使用单一MIC测定，这是不合适的，并可能导致患者剂量不足。必须仔细考虑MIC测量的准确性和变化。
  

举例：β-内酰胺类TDM在危重患者中的现状——TDM实施前需要优化的要点


（1）微生物：MIC的测定及可靠性，加速MIC测定速度。（2）药理：游离浓度或总浓度，加速TDM结果反馈时间，不同组织浓度方法开发。（3）临床医生和药师：PK/PD的把握，如何解读TDM结果。
总 结

• 模型引导的精准给药(MIPD)需要精确的药动学、机器学习或混合模型，最好是直接从电子健康记录中大量常规收集的病人数据中获得，选择从抗菌药物TDM 反馈中获得。
• MIPD 主要是通过依赖药师对模型的解释和给药建议的支持来实现。计算机化的决策支持直接提供给ICU 医生有助于在抗菌药物治疗开始时选择初始剂量。
• 构建未来PK/PD目标实现研究时需要考虑的要点—TDM+MIPD（1）在危重患者中，β-内酰胺类TDM指导的给药和MIPD相结合可以最大限度地提高疗效。（2）联合MIPD可以减少TDM采样次数。（3）早期、适当和充分剂量的经验性抗菌药物治疗仍然重要。（4）需要考虑的问题：需要完善抗菌药物给药软件工具的监管框架；对目标群体（医生、药师）进行培训；与现有医院药物管理系统相结合，更便捷；经济学成本-效益分析。
  

封面图片来自网络

图文：王小虾

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