讲者丨张静萍
整理丨孙双凤（河南省洛阳正骨医院）审核丨蓝雪0816来源丨2021年全国感控与耐药感染大会
中枢神经系统感染与神经外科相关，是指继发于神经外科疾病或需要由神经外科处理的颅内和椎管内的感染。因血脑屏障的天然屏障作用，能到达脑脊液的药物不多，一旦发生感染，预后会很差。2021年的全国感控与耐药感染大会上，中国医科大学附属第一医院感染病科/院内感染管理办公室张静萍教授通过分享中枢神经系统感染的诊断思路、危险因素，结合本院连续十年的神经外科术后中枢神经系统感染患者的回顾性分析，提出多重耐药的鲍曼不动杆菌的预防与控制措施，为我们今后工作中落实中枢神经系统感染的防控措施提供了宝贵的方法和思路。
神经外科中枢神经系统感染(CNSIS)正常情况下，由于头皮、颅骨组织及血脑屏障的保护，颅脑感染的几率是比较低的。但由于外伤、创伤或者手术使得屏障功能破坏，再由于脑脊液的免疫能力低下，容易出现颅内感染。神经外科中枢神经系统感染(CNSIS)与神经外科相关，是指继发于神经外科疾病或需要由神经外科处理的颅内和椎管内的感染，不同医院、不同疾病、不同手术方式感染发生率不同。从中国到欧洲、印度，发生率大概是2%～5%左右。创伤术后脑膜炎为主要感染形式，脑室外引流、颅脑创伤、腰大池外引流术后等易出现中枢神经系统的感染。
CNSIs的诊断和治疗一般手术后30天内发生的感染以及体内植入人工材料（或装置）的手术后1年内发生的感染，都属于手术部位感染。如此长的时间周期意味着无论从早期确诊和治疗的都具有很大的挑战。早期确诊的挑战包括：①临床表现常为非特异性；②影像学检查不易捕捉到早期炎性改变的特征，且不便于连续影像学评价；③微生物检验标本的获取依赖于有创操作，且脑脊液细菌学培养阳性率不高。治疗的挑战包括：①能够透过血脑屏障或在脑脊液中达到较高浓度的抗菌药不多；②如何经验性应用抗菌药物存在困惑；③神经系统重症感染患者中耐药菌较为常见，导致合理用药面临困难。
神经外科中枢神经系统感染主要依据解剖部位、病原学、发病进程、按感染严重程度等进行分类。本次主要探讨病原学进行分类，分为革兰氏阳性菌神经外科中枢神经系统感染、革兰氏阴性菌神经外科中枢神经系统感染、神经外科中枢神经系统真菌感染等。
感染诊断主要根据临床表现、血液相关检查、颅内压和脑脊液相关检查、影像学表现等资料。在临床诊断的基础上，加上标本涂片、引流管尖端、植入物及脑脊液微生物培养阳性（排除污染和定植）和mNGS技术，脑脊液PCT和乳酸的检测能辅助诊断。标本涂片、引流管尖端、植入物及脑脊液微生物培养阳性，是诊断的金标准，但应强调除外污染和定植。2017年IDSI标准指出：如果脑脊液异常加一个培养阳性，可确诊脑室相关的感染；如果脑脊液正常，多次培养或涂片是阳性，应视为定植；若单次阳性，脑脊液正常，可认为是标本污染。
神经外科中枢神经系统感染诊疗的流程如下图所示：
神经外科中枢神经系统感染危险因素的分类：
神经外科中枢神经系统感染实验室检查及脑脊液标本采集的方法：
CNSIs的监测及病原菌分布CNSIs常见病原菌包括表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、人葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌等。近年来神经外科及感控关注较多的病原体为鲍曼不动杆菌（AB），AB是一种非发酵菌，有较强的粘附力，其耐药机制囊括了所有阴性菌耐药机制，包括外排泵的过表达、靶位的改变、外排机制、灭活酶等。我们医院这十年的神经外科中枢神经系统感染位于前五位的病原体是鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌等。与2019年的检测数据相比，阴性菌大于阳性菌，鲍曼对碳青霉烯类呈高耐药的状态，对亚胺培南及美罗培南高耐药，耐药率分别为91.8%和75%，对替加环素及粘菌素类抗生素的敏感度还保持在高水平，分别为94.74%和93.33%。2011～2020中国医科大学附属第一医院神经外科术后颅内感染患者脑脊液分离Ab呈逐年上升的趋势。
之前提到过感染的危险因素中，术后因素较为重要，是鲍曼不动杆菌感染独立危险因素。通过对中国医科大学附属第一医院神经外科术后中枢神经系统感染47例患者进行回顾性分析：
初期的研究显示：多因素分析结果显示脑脊液漏及GCS评分≤8是发生鲍曼不动杆菌颅内感染的独立危险因素。分析其原因，鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植，脑脊液漏使颅内与外界相通，鲍曼在住院患者尤其是监护室患者中其定植率高达75%
扩大样本量之后，通过对中国医科大学附属第一医院2011年1月至2021年5月155例神经外科术后中枢神经系统感染患者进行回顾性分析。根据病原学不同，分为鲍曼不动杆菌颅内感染与其它细菌颅内感染2个组，经过多因素回归分析我们得到：留置腰大池/脑室外引流(EVD/LD)，术后合并脑脊液漏是颅内感染鲍曼不动杆菌的独立危险因素。分析其原因可能原因与鲍曼不动杆菌的生物特性相关：①鲍曼不动杆菌广泛存在于患者的周围环境中，尤其是医疗设备及器械表面。②鲍曼不动杆菌临床分离株可以在非生物表面极度干燥的条件下长期存活，这一特性在其它革兰阴性病原菌中非常少见。③机会致病菌，主要感染免疫力低下人群。
针对CNSIs常见病原菌的治疗存在挑战，药物选择更加困难。值得欣喜的是，2016年HAP抗菌药物指南明确，抗菌药物根据血脑屏障的穿透性进行分类，结果如下：
对G-杆菌，尤其是鲍曼不动杆菌，能用的药不多，泛耐药及全耐药所致G-杆菌引起的CNSIS，应选择2种或3种药物的联合方案。针对鲍曼不动杆菌，2联的用药方案为使用替加环素+舒巴坦（或含舒巴坦制剂）、美罗培南或多粘菌素：或者使用多粘菌素+美罗培南。3种药物联用的方案为舒巴坦（或含舒巴坦制剂）+替加环素+美罗培南。替加环素脑室内或鞘内给药能够达到有效的药物治疗浓度，提高疗效。
颅内感染的诊断有一定困难，2014年，国际上开始报告使用mNGS诊断神经感染病例，2015年以来，脑脊液mNGS在国内应用，全国首篇脑脊液病原宏基因组学应用专家共识发布。
mNGS阳性结果的解读：- 部分DNA病毒可在CNS潜伏，阳性结果需要综合临床病情来判断其是潜伏感染、病毒携带状态还是活动性感染。例如，脑脊液EB病毒核酸阳性，可以见于潜伏感染、活动性感染、EB病毒相关淋巴细胞增殖性疾病以及EB病毒感染相关神经免疫性病。
- mNGS检测出阳性微生物但是传统微生物检查结果阴性时，需要根据检出微生物致病特性，结合临床综合评估其致病可能报告微生物有可能来源于环境污染或者腰椎穿刺点附近皮肤定植，不同的患者和就诊场所其微生物种类不同，临床医生可以和检测机构沟通确定各自的背景微生物，但是，在人体免疫功能受损时，某些定植微生物也可能是致病菌。
- 若同一患者的同类标本多次送检，在检测条件一致的情况下，同一种微生物序列数的变化可以辅助判断疗效。
- 对干免疫功能缺陷的患者，易发生CNS机会性感染(JC病毒、CMV，隐球菌、弓形虫等)，目临床表现不典型，要高度重视报告微生物的致病可能。
mNGS阴性结果的解读：- 脑脊液mNGS阴性结果不能完全排除CNS感染性疾病;当脑脊液mNGS检测结果为阴性时，首先排除因标本采集、运输和保存不当而造成的假阴性，如果临床仍怀疑CNS感染性疾病，可复查传统病原学检测，或者扩大病原体鉴别诊断的范围，尤其是对mNGS检测相对不敏感的病原体(如结核分枝杆菌和乙型脑炎病毒等)，必要时再次送检mNGS，可考虑送检独立第三方检测机构。
- 脑脊液微生物 DNA检测结果为阴性时需要考虑RNA病毒感动的可能，例如流行性乙型脑炎和新型布尼亚病毒脑炎等。建议送检脑脊液微生物RNA检测，并送检RNA病毒相关的抗体检测和PCR检测。
- 脑脊液mNGS结果为阴性时，临床应关注非感染性病因的可能性，包括自身免疫性脑炎、肿瘤、CNS 血管性疾病等，进一步完成相关检查与鉴别诊断。
- 若患者近期内曾有mNGS检测阳性结果，在综合临床病情的基础上，同种标本相同病原体的复检阴性结果可能提示临床治疗有效。
mNGS检测结果应用推荐意见：脑脊液mNGS检测到具有神经侵袭性病原体，如果与患者临床表现高度符合则可以被认为是确定的责任病原;脑脊液mNGS结果阴性时，临床应关注非感染性病因的可能性，完善相关检查与鉴别诊断。
鲍曼不动杆菌定植/感染的防控控制鲍曼不动杆菌感染暴发的措施如下：- 一个患者定植或感染鲍曼不动杆菌有可能传播给其他患者，在以前从未检测到鲍曼不动杆菌的地方，即使仅检测到一例鲍曼不动杆菌感染，也应当开始执行感染控制措施(BII)。
- 所有鲍曼不动杆菌定植或感染的患者均应执行接触隔离(AIII)。
- 推荐使用警示标志标明定植或感染鲍曼不动杆菌的患者(AIII)。
- 房间或医疗设备需仔细清洁，需明确每一项该如何清洁、由谁负责清洁(All)。
- 推荐用次氯酸盐清洁房间和物品表面(BIII)。
- 爆发期间，每个患者每周至少接受一次的鲍曼不动杆菌筛查、直肠拭子、咽拭子和机械通气患者气管分泌物为最好的筛查标本(BI)。
- 推荐使用发色培养基行监测取样培养，以便于快速检出多重耐药鲍曼不动杆菌(Bll)。
- 抗生素管理体系是对抗鲍曼不动杆菌暴发的不可或缺的组成部分(AI)，应加强抗菌药物合理使用的管理。
- 对抗鲍曼不动杆菌暴发的措施需要管理层不容置疑地支持(AIII)。
多重耐药/泛耐药鲍曼不动杆菌感染的防控措施：- 减少侵袭性操作：降低中心静脉导管、气管导管和导尿管等侵入性医疗器械的使用率，严格执行有创操作的适应证和无菌技术，留置患者体内的医疗器械应定期评估使用的必要性，不需要时应立即终止器械使用。
- 加强设备消毒：呼吸机应严格按照规范清洁消毒，呼吸机管道、湿化器应规范更换，频次为1次/周。使用一次性或专用的患者护理设备。
- 加强口腔护理：采用复方氢己定含漱液、呋喃西林漱口液等帮助患者清洗口腔内部细菌，高效的口腔护理可降低感染发生。
- 加强环境消毒：医护人员应促进ICU环培管理体系建立，加强空气和环境消毒。
- 加强培训：加强医护人员的接触预防知识，加强抗菌药物管理，提高手卫生依从性，实施不同操作前手部均应严格消毒。
对于多重耐药/泛耐药鲍曼不动杆菌感染的控制，是一个综合性的措施，需要多部门，甚至需要全员一起努力遏制耐药菌的传播，需要神经外科的ICU、病房甚至全院的参与。
感 悟张静萍老师通过分享本院的近十年神经外科手术后中枢神经感染患者病原菌监测，从感染诊断、治疗、脑脊液培养新技术的应用、鲍曼不动杆菌国内外的防控措施等方面，为神经外科的ICU及病房，及其他科室的感染防控提供了方法和思路。
图文：王小虾
发表于 2022-10-30 08:40
