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探案丨发热淋巴结肿大，这个病因您认识吗？
作者：马玉燕 金文婷
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
患者，男性，39岁，河南人。2021-07-06入住中山医院感染病科。
主诉：反复发热1年余，加重2月。
现病史：
2020-04 无诱因出现发热，Tmax 38℃，伴头晕，无其他特殊不适。当地镇医院查胸片未见异常，予头孢类抗生素及安乃近2天后热退。此后反复发热，平均一月一次，持续2-3天，当地多次查胸部CT肺内未见活动病灶，左颈部淋巴结稍大，予布洛芬对症退热。
2021-05 起发热频次增加至2-3次/月，Tmax 40℃，伴左侧髂骨疼痛、头晕、头痛，为全颅性胀痛，程度不重。05-09肺部CT：左肺上叶局部支气管稍扩张，右肺上叶尖胸膜下肺大疱，右肺中叶少许索条；肺功能、气管镜检查、腹部CT、头MRI均未见异常，建议转诊上级医院。
2021-06-01 就诊当地某三甲医院查WBC 9.85×109/L，N 46.8%，CRP 33mg/L，ESR 65mm/H，PCT 0.12ng/ml，T-SPOT A/B 33/16；ANA 1:100，ENA、抗CCP抗体、RF、HLA-B27阴性。06-03PET/CT：1.左颈部III-IV区肿大淋巴结代谢较活跃，SUVmax 4.3，大者约1.2 × 0.7cm；左侧髂骨及左侧髋臼代谢较活跃，SUVmax 8.1，骨髓弥漫性代谢稍活跃，疑反应性改变，考虑淋巴瘤或感染性病变。予莫西沙星+血必净治疗；06-08左颈IV区淋巴结细针穿刺，病理：见少量淋巴细胞及组织细胞，TB-DNA阴性。06-10因T-SPOT升高考虑“淋巴结核？骨结核？”，加用异烟肼+利福平抗结核，06-17行CT引导下左髂骨穿刺，病理：骨组织间见挤压变形的细胞；骨髓涂片：增生性改变，未见肿瘤依据。患者仍反复发热及左髂骨疼痛，间断予地塞米松5mg iv退热。
2021-06-29 就诊我院门诊查WBC 8.95×10^9/L，N 48.6%，T-SPOT A/B 2/6；ANA 1:100，抗组蛋白抗体阳性，余自身抗体阴性。为明确发热原因07-06收入我科。发病以来，精神食眠可，二便无殊，体重1年来下降5kg。
既往史：体健，无慢性基础病。
二、入院检查(2021-07-06)
【体格检查】
T 36.5℃ P 101次/分 R 20次/分 BP 127/98mmHg
神清，精神可，左颈部可及一大小约2×1.5cm淋巴结，质韧，活动度尚可，表面无红肿破溃等，双肺呼吸音清，心瓣膜区未及杂音，全腹软无压痛，双下肢不肿，脑膜刺激征(－)。
【实验室检查】
血常规：WBC 8.10×10^9/L，N 57.8%，HB 125g/L，PLT 431×10^9/L；
炎症标志物：hsCRP 45.3mg/L，ESR 85mm/H，PCT 0.06ng/ml；
G实验、隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA均阴性；
肝肾功能：ALT/AST 33/21U/L；Alb 40g/L；sCr 66μmol/L；
IgG/A/M/G4定量：22.59/4.74/0.99/0.76g/L；
免疫固定电泳、肿瘤标志物、甲状腺功能阴性；
细胞免疫 ：B细胞 219cells/uL；CD4 1304cells/uL；CD8 392cells/uL；CD4/CD8 3.3；NK141cells/uL;
细胞因子 ：TNF 99.7pg/mL；IL-6 17.5pg/mL；IL-1β <5.0pg/mL；IL-2R 637U/mL；IL-8 56pg/mL；IL-10 <5.0pg/mL；
【辅助检查】
心电图：窦性心动过速；
浅表淋巴结B超：双颌下、双颈部、双侧腋窝、腹股沟区见淋巴结（双侧颌下、双侧颈血管旁见数枚低回声区，右侧最大17×6mm，左侧最大27×7mm，CDFI未见彩色血流。双侧腋窝见数枚低回声区，右侧最大15x6mm，左侧最大26x8mm，CDFI未见彩色血流。双侧腹股沟区见数枚低回声区，右侧最大20×4mm，左侧最大18×4mm，CDFI未见彩色血流）；
心超：未见赘生物；
三、临床分析
病史特点：患者青年男性，反复发热1年余，伴左颈部淋巴结肿大，近2月发热频繁，新发左髂疼痛，伴体重下降，多次查WBC、PCT不高，CRP、ESR升高，T-SPOT弱阳性，PET/CT示左颈部淋巴结及左髂病灶代谢增高，SUVmax 8.1，抗细菌、抗结核效果不佳。综合考虑发热、左颈淋巴结肿大、左髂骨病变诊断与鉴别诊断如下：
1、感染性疾病：
结核感染：患者发热、左颈淋巴结肿大、体重下降、T-SPOT弱阳性、血沉升高，考虑结核感染不除外；但外院颈部淋巴结穿刺未见肉芽肿或凝固性坏死，TB-DNA阴性，肺内无活动性病灶，莫西沙星及抗结核效果不佳，不支持活动性结核感染，可行左颈淋巴结完整活检做病理、Xpert、mNGS等检查以明确或排除诊断。
NTM等其他病原体感染：患者慢性病程，伴体重下降，累及淋巴结和髂骨，每次发热持续2-3天可自行缓解，普通抗细菌及抗结核效果不佳，需考虑慢性低毒力感染病原体如NTM、马尔尼菲篮状菌、诺卡菌感染可能；但患者无免疫低下因素，外院淋巴结及髂骨活检病理均未见肉芽肿或坏死，支持依据不多，可再次行淋巴结及左髂骨活检行病理、微生物涂片及培养、分枝杆菌多重PCR、mNGS等寻找依据。
2、非感染性疾病：
坏死性淋巴结炎：青年男性，反复发热伴颈部淋巴结肿大，抗感染效果不佳，需鉴别坏死性淋巴结炎 ；但患者外院淋巴结活检病理未见细胞碎屑等特征性表现，依据不足；必要时可行左颈部淋巴结完整活检。
淋巴瘤：反复发热1年，伴体重下降，累及左颈部淋巴结及左髂骨，抗感染无效，需警惕淋巴造血系统增殖性疾病尤其是淋巴瘤可能，外院活检未见肿瘤依据，可重复左髂骨活检、完整淋巴结活检进一步排除。
风湿性疾病：反复发热伴髂骨病灶、淋巴结肿大，ANA 1：100，抗组蛋白抗体阳性，抗感染效果不佳，需考虑IgG4相关性疾病、骶髂关节炎等，但患者为男性，血IgG4不高，抗CCP抗体、RF、HLA-B27等均阴性，依据不足，入院后可行淋巴结活检、骶髂MRI进一步排除。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2021-07-07 发热，Tmax 39.3℃，无寒战，完善血培养及血mNGS；行CT引导下左髂骨病变穿刺。
2021-07-09 体温平，左髂骨穿刺初步病理：骨小梁间骨髓造血组织明显增生，待组化结果；联系整形外科行左颈淋巴结完整切取活检；
2021-07-13 血培养、血mNGS回报阴性；骨组织细菌+真菌涂片及培养、涂片找抗酸杆菌、mNGS阴性；患者体温平，左颈部切口愈合可，复查WBC 6.07×10^9/L；N 42.5%；hsCRP 17.9mg/L；ESR 65mm/H；PCT 0.06ng/mL；
2021-07-14 患者要求出院，门诊等待报告回报及随访。
出院后随访
2021-07-14 左颈部淋巴结活检病理：大部分区域胶原纤维组织明显增生，间质小血管增生；考虑淋巴结慢性炎，建议密切随诊。淋巴结组织涂片找细菌+真菌及细菌培养阴性、涂片找抗酸杆菌阴性，Xpert阴性、mNGS阴性。
2021-07-19 左髂骨活检补充病理：Ki-67增殖指数约为30%，病变组织中可见较多浆细胞，增生浆细胞未见到轻链限制性表达，大部分浆细胞IgG呈阳性反应，仅个别浆细胞IgG4呈阳性反应，非霍奇金淋巴瘤和浆细胞肿瘤证据不足，可排除IgG4相关硬化性疾病。
2021-09-02 病理科复习左颈淋巴结切片、科内讨论并与血液科沟通后考虑：Castleman病，多中心型（透明血管/浆细胞混合型）。左侧髂骨骨组织病灶病理形态与颈部深部淋巴结病理形态类似，符合淋巴结多中心型Castleman病累及左侧髂骨组织。
2021-09-02 患者于2月前（07-09）淋巴结挖除后体温平，未再发热，仍有左髂疼痛，09-02收入我院血液科，查WBC 7.55×10^9/L；N 53%；hsCRP 12.5mg/L；ESR 53mm/H；完善病理LANA-1免疫组化染色（HHV-8）阴性。结合患者病理表现，反复发热、左颈淋巴结肿大伴代谢高、左髂骨病灶病史，CRP>10mg/L，LANA-1阴性，考虑特发性多中心型Castleman病 （混合型）-非特指型（iMCD-NOS），非重型，iMCD-IPI 0分 诊断明确。与患者沟通病情、预后、治疗选择及经济因素后，予以TCP方案治疗，具体用药：沙利度胺100mg qn 维持2年，环磷酰胺300mg/m2 qw 维持1年，泼尼松1mg/kg biw 维持1年。
2021-11-25 体温平，左髂疼痛缓解，复查WBC 5.48 × 10^9/L ；N 53%；hsCRP 0.9mg/L；ESR 2mm/H；IgG 10.55g/L；ANA阴性；颈胸腹盆增强CT未见明显增大淋巴结，继续上述方案治疗。
2022-01-17 电话回访：体温平，稍有乏力，体重较前增加8kg，继续口服沙利度胺+环磷酰胺+泼尼松中……
体温变化情况
炎症标志物变化情况
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
特发性多中心型Castleman病 （混合型）
诊断依据：
患者青年男性，反复发热伴左颈部淋巴结肿大1年余，近2月发热频繁伴左髂骨疼痛，伴体重下降；CRP、ESR明显升高，IgG升高；PET/CT见左颈部淋巴结、左髂骨病灶代谢增高；左颈淋巴结完整活检及左髂骨活检病理一致，见小血管增生深入及浆细胞增多，HHV-8检测阴性；外院抗感染效果不佳，淋巴结挖除后未再发热，化疗后左髂疼痛好转、炎症标志物降至正常、体重增加，考虑特发性多中心型Castleman病 （混合型）-非特指型（iMCD-NOS），非重型，iMCD-IPI 0分诊断明确。
六、经验与体会
Castleman病(Castleman’s disease，CD，也称为血管滤泡性淋巴结增生)1954年由Castleman等正式报道，属原因未明的反应性淋巴细胞增生性疾病，异质性强，具有淋巴滤泡及毛细血管明显增生共同组织病理学特征。淋巴结肿大常十分明显，甚至直径可达10cm以上故又称巨大淋巴结增生（giant lymphnode hyperplasia）。
根据具有典型组织病理学特征的肿大淋巴结区域数目CD可分为：单中心型CD(unicentric CD, UCD)、多中心型CD(multicentric, MCD)；病理上分透明血管型、浆细胞型及混合型；其中MCD根据是否存在人类疱疹病毒8（human herpesvirus 8, HHV-8）感染又分为HHV-8相关MCD和HHV-8阴性/特发性MCD(idiopathic MCD, iMCD)。对于所有CD病例，诊断时必须区分UCD、HHV-8相关MCD或iMCD，因为这3种亚型的临床特征、治疗和结局不同。该患者累及左颈部、左髂骨，HHV-8阴性，病理见小血管及浆细胞增生，因此诊断为iMCD（混合型）。
CD罕见，2018年被收录入我国《第一批罕见病目录》，临床医生普遍认识不足；MCD临床表现多样且无特异性，常累及多个系统，容易误诊漏诊。对于反复发热、体重下降、多发淋巴结肿大尤其是≥3cm的巨大淋巴结肿大进行鉴别诊断时应考虑到该病可能。迄今为止，中山医院收治了20余例CD患者，其中因发热+淋巴结肿大待查收入感染病科的患者中有2例明确诊断为MCD。对于长期发热、淋巴结肿大的患者，除需排除TB、NTM、诺卡菌、马尔尼菲篮状菌等慢性病原体感染外，还应将其他非感染性疾病纳入鉴别诊断，避免抗生素的滥用及过度使用。
淋巴结病理检查是CD诊断的金标准；诊断和分型非常依赖经验丰富的病理科医生的火眼金睛，确诊相当困难。该患者外院淋巴结及髂骨活检病理均未考虑该病，我院淋巴结活检初步报告亦难以未明确诊断。幸而，左髂骨活检病理经我院病理科经验非常丰富的谭云山教授阅片后识别出该病的浆细胞增多的蛛丝马迹，再次复习其淋巴结病理切片，见小血管深入，两处病灶活检病理形态一致，历经一月余加做多项免疫组化及基因检测彻底排除淋巴瘤、IgG4后，结合患者临床表现最终得以明确Castleman病的诊断，患者挖除淋巴结+化疗后发热、髂骨疼痛缓解，体重增加，CRP、ESR、IgG快速降至正常，疗效好，进一步证实了该诊断。
该病虽认为是良性淋巴细胞增殖性疾病，但预后差异较大，UCD 的预后良好，5 年生存率超过 90%，几乎 不影响远期生存。iMCD 预后较差，文献报道的 5 年生存率仅 51% ~77%。尤其是危险度分层为重型者，预后很差。确定分型后，需根据分型及危险分层制定不同的治疗方案。该患者切除淋巴结后未再发热，但仍左髂骨疼痛，炎症标志物仍持续升高，与患者积极沟通加用TCP方案化疗后髂骨疼痛缓解、体重增加，CRP、ESR、IgG降至正常，病情明显好转。
感谢中山医院病理科谭云山教授及血液科顾史洋老师对本案例的指导和帮助！
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发表于 2022-8-16 08:30
