循证资讯之综述丨COVID-19 的长期影响

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综述丨COVID-19 的长期影响
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原创 朱志超 SIFIC感染循证资讯 2022-05-09 19:30
编译：常州市第一人民医院 朱志超

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前言

2019 冠状病毒病（COVID-19）是 21 世纪第三种致命的冠状病毒感染，事实证明，它的致死率明显高于前几次感染，感染和死亡人数每天都在增加。自 2019 年 12 月出现以来，这种病毒已在全球蔓延，感染了近 2 亿人，截至 2021 年 7 月 17 日，已导致 400 多万人死亡。

随着新的科学和临床证据的发现，由严重急性呼吸道冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）引起的 COVID-19 的知识不断更新。COVID-19 对全身各系统的影响并不会随着急性症状的缓解而结束，将可能出现长期后遗症状，这是宿主对病毒的炎症反应，发生在最初感染后约 4 周，并持续一段时间。

本文将介绍 COVID-19 急性感染后对各系统的长期影响，旨在为临床医生给患者诊疗时提供循证依据（表 2）。

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临床特点

2.1 呼吸系统

COVID-19 的肺部后遗症最常见的症状包括疲劳、呼吸困难和（或）咳嗽。这些症状和影像学异常的严重程度取决于急性期的严重程度和入住 ICU 时的状态。病毒本身和免疫病理损伤均介导了肺损伤的发生（图 1）。

表 1 急慢性 COVID-19 症状的时间轴、常见症状、系统影响和不良事件风险因素的比较

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血管紧张素转换酶 ACE2；AKI，急性肾损伤；急性呼吸窘迫综合征；CKD，慢性肾病；COVID-19，冠状病毒病 2019；ICU，重症监护室；MIS，系统炎症综合征；OR，比值比；肾素-血管紧张素醛固酮系统；MPRSS2，跨膜丝氨酸蛋白酶 2。

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一项对意大利 41 例尸检标本的研究发现，所有患者均有广泛的肺泡损伤，71% 的患者有肺淤血和微血管血栓形成。即使在疾病晚期，肺细胞和内皮细胞内也含有病毒 RNA。初始疾病的严重程度和凝血功能的异常可作为其临床预后因素（表 2）。

表 2 急性期后 COVID-19 系统性后遗症的重要发现概要

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a.6 MWT：6 分钟步行测试；ACE：血管紧张素转换酶；AKI：急性肾损伤；APOL1：载脂蛋白 L1；aPTT：活化部分凝血酶原时间；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；ATE：动脉血栓栓塞；BNP：脑钠肽；CBC：全血细胞计数；CMP：全代谢组；CMR：心脏核磁共振；COVID-19：冠状病毒病 2019；CRP：C 反应蛋白；CT：断层扫描；DI：D-二聚体增量；DKA：糖尿病酮症酸中毒；ECG：心电图；ESR：红细胞沉降率；FVC：用力肺活量；ICU：重症监护室；IVIG：丙种球蛋白静脉注射免疫球蛋白；LDH：乳酸脱氢酶；LVEF：左心室射血分数；MIS-C：儿童多系统炎症综合征；MPIV：静脉用甲基强的松龙；OCD：强迫症；PCR：聚合酶链反应；POTS：体位性直立性心动过速综合征；PT：凝血酶原时间；PTSD：创伤后应激障碍；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征；VTE：静脉血栓栓塞。

b. 高危或有症状者应优先筛查。

一项针对 1733 名中国患者的研究发现，重症患者比轻症者更易出现弥散障碍和疲劳。入院时尿素氮和 D-二聚体水平升高者发生肺纤维化的几率显著增加。

对于有症状者或具有高危风险者应及时筛查 COVID-19 肺部后遗症（表 2）。对于高危患者，英国胸科学会建议在出院后 4-6 周进行初步评估，并在 12 周内门诊复诊/影像学检查。所有确诊患者（无症状感染者除外）在出院 12 周后，均建议进行影像学检查。

在 COVID-19 急性期后应适量使用类固醇激素。英国的一项观察性研究表明，皮质类固醇治疗能迅速改善患者的肺功能。感染缓解后 4 周通过电话回访、评估 837 例患者，其中 35 例初步诊断为间质性肺病和显著的功能障碍。

在门诊评估中，这 35 名患者中 30 人被诊断为持续性肺间质改变，后给予口服 0.5 mg/kg 强的松龙 3 周，治疗后转移因子、肺活量、症状和影像学表现显著改善。

2.2 心血管系统

研究表明心肌肌钙蛋白水平的升高可能提示潜在的心血管病理损伤，并与疾病的严重程度、机械通气、心功能不全、心律失常和死亡相关。在急性 COVID-19 后心血管后遗症中，免疫损伤导致了心肌纤维化（图 1）。

升高的肌钙蛋白、较高的病毒载量和严重的肺炎表现是 COVID-19 患者发生心血管后遗症的危险因素。Corrares - Medina 等人对 591 名 SARS 患者的研究发现，1 年内和 10 年内因肺炎住院者心血管疾病的风险分别增加 2.1 倍和 1.86 倍。

肿瘤坏死因子 [TNF]-α，干扰素- γ，趋化因子 [C-C  基元] 配体 5，白介素 6 [IL-6]，IL-8 和 IL-18 这 6 种促炎细胞因子在 16 例病毒载量大于 1000 拷贝/rt-PCR 和心脏纤维化患者中升高。因此，这些细胞因子可作为 COVID-19 后出现心脏纤维化后遗症的预后指标。

长期使用皮质类固醇可能延缓病毒消退时间，从而增加心血管后遗症发生几率。一项针对 86 名 COVID-19 患者的多中心随机对照临床试验发现，早期使用皮质类固醇（甲基泼尼松龙）通过抑制免疫细胞延长了 COVID-19 患者病毒消退的时间。但是使用皮质类固醇有助于降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的死亡率。

在对 6425 名住院的 COVID-19 患者治疗分组的研究中发现，糖皮质激素（口服地塞米松 6 mg/天，连续 10 天）治疗组降低死亡率的效果因呼吸支持水平的不同而有很大差异，在接受有创机械通气或无创机械通气的患者中，治疗组的死亡率较低，在未接受呼吸支持的受试者中没有降低。虽然皮质类固醇可能会导致长期的系统性后遗症，但考虑到对需要呼吸支持或 ARDS 患者降低死亡率是有益的，推迟激素治疗是不合理的。

COVID-19 心血管后遗症主要有急性冠状动脉综合征、心肌炎、心律失常、心源性休克和药物诱发的心脏疾病。全面的心脏检查应限于有活跃症状或高危患者。有症状者应完善心电图、经胸超声心动图， C 反应蛋白、肌钙蛋白 T 以及 6 项促炎标志物水平的检查。左心室射血分数下降、上述检查检验结果异常、任何电异常者都建议进一步有创检查，如心导管、经食管超声心动图和心脏磁共振。（表 2）

2.3 神经系统

COVID-19 神经系统后遗症包括长期嗅觉丧失/失聪、头痛、「 脑雾 」/记忆丧失、疲劳和无法恢复的睡眠。重症、儿童多系统炎症综合征（MIS-C）和某些药物（洛匹那韦-利托那韦和皮质类固醇）的应用都增加了 COVID-19 神经系统后遗症的风险。

一项对 236,371 名患者进行的回顾性研究发现，重症患者的神经和精神疾病发病率很高。MIS-C 患儿的病例报告显示神经系统受累的情况较高（40%）。持续嗅觉缺失可能是轻症患者的后遗症状。

除姿势直立性心动过速综合征（POTS）外，没有指南提出 COVID-19 引起的神经系统疾病的筛查方法。β-受体阻滞剂是治疗 POTS 的有效方法。（表 2、图 1）

2.4 血液系统

血栓栓塞是 COVID-19 罕见的后遗症。

Zuin 等人的研究发现，出院后血栓栓塞的发生率低于急性感染期。

Rashidi 等人对 1529 例患者进行的多中心前瞻性研究没有发现出院后静脉血栓栓塞（VTE）的高发生率。在出院后死亡的 3.3% 患者中，只有 0.2% 的死亡归因于 VTE。但对于急性期入院时低纤维蛋白原、高 D-二聚体、1.5 倍以上的 D-二聚体增量（DI）、高龄、重症的高危患者需警惕肺栓塞的发生。

因此，目前不建议在所有患者中广泛使用血栓预防措施，仅对高危患者和长期接受皮质类固醇治疗且无活动性出血风险的患者使用，以降低 VTE 风险。（表 2、图 1）

2.5 多系统炎症综合征

多系统炎症综合征（MIS）是急性 COVID-19 感染后罕见但严重的并发症，一般出现在初始感染后的几周。该综合征既发生于儿童（MIS-C，年龄＜21 岁），也发生于成年人（MIS-A， 21 至 50 岁）。

其临床表现与川崎病（KD）和中毒性休克综合征有相似之处，如持续发热、全身炎症反应、多器官受累、严重的胃肠道症状、红斑皮疹、结膜炎、口腔黏膜炎症改变。MIS-C 和 KD 之间的主要差异包括种族、受累器官和实验室结果。

MIS-C 患者多见于西班牙裔、拉丁裔或黑人；有心肌功能障碍、精神心理/中枢神经系统表现，以及严重的胃肠道症状；伴有 D-二聚体和肌钙蛋白水平升高、淋巴细胞和血小板减少。KD 患者多见于亚洲血统，胃肠道症状较轻，没有神经源性和心源性休克的临床特点。丙种球蛋白（IVIG）、甲泼尼龙（MPIV）、阿那白滞素（Anakinra）可用于治疗 MIS。（表 2、图 1）

2.6 其他系统

COVID-19 的其他罕见后遗症包括肾脏、内分泌、皮肤和胃肠道系统，详见表 2 和图 1。

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COVID-19 后遗症的多学科治疗

COVID-19 后遗症的长期治疗应注重综合疗法，包括物理治疗、营养和心理干预，以及药物治疗。

患者应在出院后 6 至 8 周恢复正常活动，重症患者可进行低或中等强度的运动，以减少肌肉功能退化，改善肺功能。一项为期 6 周的老年 COVID-19 患者呼吸康复计划显示，用力呼气量-1（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC 百分比、一氧化碳弥散率和 6 分钟步行测试（6 MWT）结果均有显著改善。神经康复训练也可能对 COVID-19 感染后神经功能障碍患者有益。

营养支持对患者的康复亦发挥着至关重要的作用，在 COVID-19 急性期和急性期后，炎症、厌食症、食欲下降、长期卧床和肠道菌群紊乱均可导致患者缺乏恢复期所必需的微量和宏量营养素。最后，患者应努力保持心理健康，可增加一些补充疗法，如针灸、按摩、低强度瑜伽和太极可能是有益的。

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结论

COVID-19 的影响不会随着急性感染的缓解而结束。在所有患者中，需要进行多学科监测，及时发现 COVID-19 后遗症状。由于 COVID-19 感染后的后遗症可能累及多个器官，且这种损害是长期的，因此每个人都应该接种疫苗预防感染。预防 COVID-19 的感染和后遗症的最好方法是不被感染，保持社交距离、口罩和疫苗是降低感染风险的有效方法。

文献来源
Shreeya Joshee,Nikhil Vatti,Christopher Chang.Long-Term Effects of COVID-19. Mayo Clin Proc.March 2022;97(3):579-599

题图https://ndnr.com/wp-content/uploads/2021/05/142365665_s.jpg

jcyyhlb

学习了，谢谢老师的分享。

jerkran

谢谢分享，学习了