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探案：接触霉物后鼻塞、高热，这个病因却并不简单
作者：蔡思诗 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，52岁，江苏人，2018-11-22入住中山医院感染病科
主诉：鼻塞伴鼻周肿胀1月余，发热、肺部病灶半月
现病史：
患者2018年10月初出现鼻塞、鼻周肿胀伴压痛，鼻塞进行性加重，通气困难；11-07至当地医院查鼻窦CT示双侧上颌窦、筛窦、蝶窦、右侧额窦炎症；予感冒灵口服，症状进行性加重。
2018-11-10开始间断发热，Tmax 39.5℃，稍咳嗽、少量白痰。11-14当地医院查血WBC 10×10^9/L，N 64.3%；胸部CT平扫：两肺散在炎症；予美洛西林舒巴坦+左氧氟沙星治疗，症状无改善。
2018-11-17复查胸部CT见双肺多发空腔病灶，较前明显进展。考虑肺部感染加重，11-18调整抗感染方案为泰能+卡泊芬净+伏立康唑，并予丙种球蛋白、胸腺肽治疗。期间进行G试验、GM试验、T-SPOT、痰涂片找抗酸杆菌均阴性；支气管镜检查示支气管粘膜急慢性炎症，管腔通畅，未活检。
仍发热，鼻塞、鼻周肿痛加重。2018-11-21复查胸部CT示两肺病灶较前略加重，11-21复查鼻窦CT也较11-07有所加重。当地医院五官科会诊，建议待“肺部感染”控制后行鼻窦手术治疗。为明确诊断和进一步治疗，2018-11-22收住中山医院感染病科。
追问病史，2018-09-29回淮安老家时曾至家中地下室搬运东西，地下室环境潮湿，有很多发霉的物品。
既往史： 1岁时患小儿麻痹症，留有面部左偏，言语、感觉及四肢肌力均正常。慢性鼻窦炎十余年，发作时多伴少量脓涕，无明显鼻塞。否认高血压、糖尿病、冠心病史。
二、入院检查（2018-11-22）
【体格检查】
T 38.5 ℃，P 110 次/分，R 24 次/分，BP 120 / 80 mmHg
神清，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。面部左偏，鼻周轻度肿胀，皮肤不红，皮温正常，鼻部压痛（+）。双眼结膜轻度充血。双肺听诊呼吸音粗，未闻及啰音。心脏听诊无杂音，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 2.36X10^9/L，N 73.3%，Hb 123g/L，PLT 134*10^9/L；
炎症标记物：hs-CRP 20.6mg/L，ESR 7mm/H，PCT 0.19ng/ml；
肝肾功能：ALT/AST 12/60 U/L；Scr 70μmol/L，BUN 4.6mmol/L，LDH 1189U/L ；
细胞免疫：淋巴细胞总数 327.5cell/uL，CD4 43.2%，CD8 38.8%，CD4/CD8 1.1；
免疫球蛋白：IgE 1871 IU/mL，其余（-）；
铁蛋白>2000ng/mL；D-二聚体 4.07mg/L；
肿瘤标志物、甲状腺功能、自身抗体、补体：均阴性；
隐球菌荚膜抗原：（-）；T-spot A/B ：0/0；
病毒：CMV-DNA(-)；EBV抗体(-)；血浆EB病毒DNA 1.13×10^5；单个核细胞EB病毒DNA 9.13×10^6；
血气分析：pH 7.46，PaO2 79mmHg，PaCO2 30mmHg，SpO2 96%。
【辅助检查】
2018-11-22 超声心动图：极少量心包积液，LVEF 61%。
三、临床分析
患者男性，52岁，亚急性病程，主要表现为鼻塞、鼻周肿胀伴压痛，后出现高热和咳嗽咳痰，CT显示全组鼻窦炎症和双肺较广泛的小空洞病灶，CRP稍升高，ESR和PCT正常范围，先后使用左氧沙星、亚胺培南、卡泊芬净和伏立康唑等抗细菌、真菌治疗，病情仍无改善，复查胸部CT示病变持续进展。患者有慢性鼻窦炎十余年，本次病前有明显的霉变物品近距离接触史。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下：
肺部感染：患者有咳嗽、发热，胸部CT示两肺广泛的小空洞病灶，需要考虑本病。根据影像学表现，结合患者起病前有霉变物质接触，考虑曲霉感染可能大。但患者G试验和GM试验均阴性，卡泊芬净和伏立康唑联合抗曲霉治疗无效，为不支持点。不排除其他病原体引起肺部感染的可能性，可行支气管镜下BAL和肺活检，以明确或排除诊断。
慢性鼻窦炎急性发作：患者慢性鼻窦炎十余年，时有脓涕，咳嗽，本次发病前有霉变物质接触，需考虑急性发作或者曲霉引起本病可能。但患者以往发病均无出现本次这样严重的鼻塞、鼻周肿胀和高热，而且通常的曲霉性鼻窦炎以单次为主，而且抗细菌和真菌治疗无效，本病难以解释。
毛霉菌病：该病多见于免疫抑制或糖尿病者，易累及鼻-眶-脑、肺等部位，毛霉侵蚀性强，鼻部累及者，通常进展迅速，该患者无明确糖尿病、免疫抑制史，鼻窦病变已一月余，似病程相对进展慢，故可能性小。
淋巴瘤：患者病变累及全身多部位（鼻腔、鼻窦、肺），入院查血乳酸脱氢酶、铁蛋白明显升高，血常规白细胞进行性下降，尤其是全组鼻窦病变病程较长且严重、抗感染治疗无效，需要考虑结外淋巴瘤可能，可行鼻腔黏膜和肺组织活检以明确诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
11-22 重新阅读外院CT，除了鼻窦和肺部病灶，双侧肾上腺和脾脏有增大，建议行PET/CT。
11-23 支气管镜检查：双侧支气管管腔通畅，黏膜光整。右肺上叶尖段行TBLB。灌洗液、肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性。
11-23 血常规：WBC 1.85X10^9/L，N 70.9%。因有发热、粒细胞减少，予以美罗培南1g q12h +米诺环素100mg q12h 抗感染 。
11-23 PET/CT：考虑为血液淋巴系统恶性肿瘤累及鼻腔、副鼻窦、心包、肝脏、胆总管、双侧肾上腺、双肾、胰腺、前列腺、精囊腺、双侧睾丸、阴茎、全身多处骨骼、多处淋巴结。
11-24 病情严重，考虑淋巴瘤可能大，加用甲强龙40mg q12h。
11-26 行左侧颈部淋巴结粗针穿刺活检、骨髓穿刺+活检。
11-26 右肺上叶尖段肺组织初步病理（11-23活检 ）：穿刺肺组织肺泡间隔明显增宽，胶原纤维组织增生，间质大量淋巴细胞浸润，待免疫组化。
11-27 颈部淋巴结初步病理：可见星空现象，待免疫组化。
11-27 骨髓初步病理：镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占30%，造血组织三系细胞均可见到，造血组织中散在少数核深染细胞，正在行免疫组化检查以协助诊断。
糖皮质激素使用后患者发热明显缓解，考虑感染性疾病依据不足，11-26 停美罗培南、米诺环素，11-28甲强龙剂量减为30mg q12h。
11-28 颈部淋巴结病理正式报告：可见星空现象，结合免疫组化结果，考虑NK/T细胞淋巴瘤。骨髓病理正式报告：符合NK/T细胞淋巴瘤累及骨髓。
11-30 肺活检病理正式报告：(右肺上叶尖段TBLB)参考免疫组化结果，并复习淋巴结穿刺切片，符合T细胞淋巴瘤。
11-30 NK/T细胞淋巴瘤诊断明确，出院后至外院血液科进一步治疗。
体温变化及用药情况
出院后随访
患者家属自行联系外院血液科，11-30从我院出院，家属诉化疗后第二天鼻塞症状明显好转，鼻子可通气，化疗第三天开始粒缺、血小板明显下降，伴肾功能损伤，故暂停化疗，待血常规肾功能等指标恢复正常再继续治疗。
12-10外院化验
血常规：WBC 0.2X10^9/L，Hb 58g/L，PLT 12*10^9/L；
炎症标记物：hs-CRP 19mg/L，PCT 0.23ng/ml；
肝肾功能：ALT/AST 5/14 U/L；Scr 149μmol/L，BUN 6.75mmol/L，LDH 284U/L。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
NK/T细胞淋巴瘤（鼻、肺、淋巴结、骨髓等多部位累及）
诊断依据：
患者52岁，男性，以鼻塞症状起病，后出现高热和肺内广泛的小空洞结节或气囊，血液检验示粒细胞减少，血LDH、铁蛋白明显升高，血浆和单个核细胞EBV DNA载量高，PEC/CT显示鼻窦、颈部淋巴结、肺、肾上腺等处糖代谢异常增高病灶，颈淋巴结穿刺和骨髓穿刺活检病理均显示NK/T细胞淋巴瘤，故考虑淋巴瘤诊断明确，结合PEC/CT，考虑淋巴瘤累及鼻、鼻窦、双肺、淋巴结、骨髓、心包、肝脏、胆总管、双侧肾上腺、双肾、胰腺、前列腺、精囊腺、双侧睾丸、阴茎、骨骼等部位。
六、经验与体会
NK/T细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤中的一种T细胞亚类，肿瘤细胞来源于NK细胞（nature killer cell）或NK样T细胞。结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL）进展快、病情凶险、治疗效果不佳、预后极差。ENKTL的累及部位中，较常见的为鼻腔/鼻咽、皮肤软组织、胃肠道、睾丸等，相对于病变局限于鼻腔/鼻咽部者，有鼻外累及的ENKTL进展更凶险。
鼻外ENKTL中，肺受累者很罕见，临床表现多有发热、咳嗽、咳痰；胸部影像学表现多样，可为多发结节、团块、空洞、渗出、实变、不张，亦可有胸腔积液。原发性肺NK/T细胞淋巴瘤（无其他部位受累）非常罕见，易被误诊为肺部感染而延误诊治；这类疾病预后极差，治疗方案包括肺部病灶切除、化疗、联合放化疗，但多数病人仍在短期内死亡（文献报道的病例中只有1个联合肺叶切除+放疗的病人存活，其余9例都死亡）。
NK/T细胞淋巴瘤的发病和EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染有密切联系。EBV可感染B淋巴细胞、NK细胞、T淋巴细胞、咽部上皮细胞等，在淋巴细胞中增殖并潜伏。由于病毒DNA可与宿主细胞DNA整合、进而引起细胞转化，故可引起鼻咽癌、胃腺癌、Burkitt’s淋巴瘤、B/NK/T细胞淋巴瘤等多种恶性肿瘤。该患者血浆EBV DNA 1.13×10^5，单个核细胞EBV DNA 9.13×10^6，颈淋巴结粗针穿刺病理原位杂交EBV-EBER(+)；血、痰、肺组织、BALF 宏基因二代测序(mNGS)均检出大量EBV，也可进一步证明EBV感染与淋巴瘤关系密切。
该患者胸部CT以双上肺空洞结节或气囊病灶，似沿支气管分布，结合有霉变物质接触史，需考虑肺曲霉可能，但两联抗曲霉治疗后，仍有发热、肺部病灶进展，后续BALF、肺组织常规微生物涂片+培养和NGS均无曲霉证据，病理无肉芽肿性病灶、PAS及六胺银染色阴性，进一步排除曲霉可能性。
患者鼻部病变逐渐加重，在多种抗感染治疗无效，应及早进行有创检查，寻找微生物学或组织病理学证据。值得指出的是，本例PET/CT检查，对疾病的诊断线索辨别、全面评估病情、以及淋巴结活检有创检查的决策，也起到了关键作用，使病例在入院后较短时间内NK/T细胞淋巴瘤的诊断由疑似转为确诊。
参考文献
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发表于 2022-3-9 08:24
