循证资讯之一种由鸟儿引起的罕见病 —— 鹦鹉热脑膜炎，mNGS 助力临床诊断

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一种由鸟儿引起的罕见病 —— 鹦鹉热脑膜炎，mNGS 助力临床诊断
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原创朱丽丽 SIFIC感染循证资讯2022-01-14 19:30
收录于话题#临床病例
常州市第一人民医院 朱丽丽 编译
鹦鹉热是一种由鹦鹉热衣原体传播引起的人畜共患传染病；它通常表现为肺部感染，很少表现为播散性疾病。
鹦鹉热的诊断需要对鹦鹉热衣原体这种罕见病原体进行特异性检测，因此该病的诊断会因检测方法的限制而不易明确；临床全基因二代测序可能有助于诊断这种较为罕见的综合征。
临床全基因组二代测序 (mNGS) 是一种新兴的感染诊断方法，它依赖于从临床样本中生成的复杂序列数据中的特异性微生物读取的识别。临床 mNGS 对于那些病因未被预先考虑到的或罕见感染特别有用。
在本次研究中，我们提出了通过 mNGS 对一例鹦鹉热脑膜炎的诊断，这在此前的文献中少有报导。
病情介绍

患者为 67 岁男性，既往有高血压、血脂异常和基底细胞癌病史，本次发病表现为发热、盗汗、关节痛和干咳。
在秋季首次住院的两个月前，他和妻子曾前往欧洲旅行。在西西里岛、风利亚群岛和葡萄牙度假期间，他出现了发烧、不适、干咳以及解水样大便的症状。由于发热症状持续至回到美国后依然没有缓解，遂至医院就诊，被发现患有急性肾功能衰竭伴有镜下血尿，收住入院。
患者在欧洲旅行期间，已知的可能造成感染的因素有接触生鱼和未经巴氏杀菌的奶酪、西西里岛农场的奶牛，被蚊子叮咬等。在西西里岛时，他所在的酒店会在户外提供早餐，在那里他偶尔会看到树梢上的鹦鹉。
为明确病因，患者入院后进行了大量的实验室检查，包括粪便细菌和寄生虫病原体、地方性和机会性真菌、巴尔通体杆菌、布鲁氏菌、立克次体、贝氏柯克斯体和钩端螺旋体等，但上述检查的结果均为阴性。
唯一的阳性发现是呼吸道病原体 (RPP) 鼻病毒/肠病毒阳性，且胸片没有发现异常。患者开始使用头孢曲松和多西环素，后改用口服环丙沙星，完成为期 5 天的疑似伤寒抗生素疗程。除了持续的干咳外，他的整体症状有所改善。
两个月后的冬天，该患者的干咳症状加重，且咳嗽频率越来越高。同时又出现了鼻窦充血、肌肉疼痛、头痛和发烧症状。他否认有咽炎、恶心、呕吐、腹泻、排尿困难或淋巴结肿大的表现。
一个月前，他曾去纽约看望家人，他的家人都没有类似症状，他也否认当时有任何其他异常的接触。发热 39.5℃ 时去传染病门诊就诊，随后被送至医院进行进一步诊疗。这一过程中他的血压和血氧饱和度都很正常。
入院时，患者说话迟缓，发音困难，颈部明显僵硬，无畏光，心肺相关体格检查均为阴性。实验室检查显示白细胞增多（WBC13.87×106/μL [ 正常 4.16-9.95×106/μL ]）、贫血（HB 9.4 g/dL [ 正常 13.5-17.1 g/dL] ）和低钠血症 ( Na127 mmol/L [正常 135-146 mmol/L ])。
RPP 检测为季节性冠状病毒 (229E、HKU1、NL63 或 OC43) 呈阳性。未进行 SARS-CoV-2 检测，因为该患者在美国首例 SARS-CoV-2 病例报告前 1 个月就已住院。
他的胸部 CT 显示轻微的斑片状的磨玻璃结节，与吸入性肺炎的影像学表现一致。鼻窦 CT 扫描显示轻度的鼻窦黏膜增厚。脑部磁共振，未显示急性梗死、颅内出血、肿块效应或异常增强。
为明确有无脑膜炎，对患者进行了腰穿检查。脑脊液显示淋巴细胞和单核细胞增多，葡萄糖正常，蛋白升高。具体结果如 Table 1

针对这一结果，开始对患者使用左氧氟沙星、氨苄西林和阿昔洛韦进行经验性抗菌治疗。在接下来的 3 天里，患者症状改善，主要表现在体温下降和说话逐渐流利。在单纯疱疹病毒脑脊液聚合酶链反应 (PCR) 检测阴性后，停用阿昔洛韦，最终完成了 5 天的左氧氟沙星疗程。
复查腰穿显示脑脊液谱改善，白细胞计数和蛋白减少。在开始使用抗生素后 3 天内出现药物相关的麻疹皮疹，改为甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，并在出院后进行了 14 天的李斯特菌脑膜炎经验性治疗。他的临床症状最终得到了完全的缓解。
患者的脑脊液样本被送往临床 mNGS 检测，发现检测到鹦鹉热衣原体的序列（尽管低于报告的阈值水平）。随访血清学检测结果的结果为鹦鹉热免疫球蛋白 IgG 和 IgM 阴性，肺炎衣原体 IgG 阳性。随后，美国疾病控制和预防中心 (CDC) 的 PCR 阳性检测证实了脑脊液中存在鹦鹉热衣原体。
讨论


鹦鹉热衣原体可引起各种临床症状，其中最常见的是肺炎。这类肺部疾病，胸部 X 光片通常显示间质性改变或大叶实变。值得注意的是，38% 的患者报告的常见神经系统症状为头痛，5%-9% 的患者出现更严重的症状，如畏光、颈部僵硬和精神状态变化。此外，还可以看到定位于小脑的体征和症状。
有病例报告也将隐源性癫痫描述为神经受累的鹦鹉热的表现。然而，真正的脑膜炎伴有多细胞增多的并不常见。虽然由鹦鹉热引起的神经侵袭性疾病的发病机制尚不清楚，但局部血管炎和与冷凝集素的关联已被认为是潜在的诱发因素。在一名癫痫持续状态患者的脑脊液中也检测到鹦鹉状衣原体脱氧核糖核酸。
四环素类是治疗鹦鹉热病的首选药物。大多数患者在开始治疗后 48 小时内发热消退，治疗通常持续 7-10 天。对于儿童和妊娠期妇女等，四环素类禁忌时，大环内酯可作为二线治疗。氟喹诺酮类药物也可以治疗，但这类抗生素的真正疗效尚不清楚。
这一例患者最初表现为慢性病程，包括干咳和正常胸片的非特异性症状，并发展为脑膜炎。脑脊液显示细胞增多，这在既往的病例报道中没有典型的描述。虽然鹦鹉热衣原体血清学检测为阴性，但临床 mNGS 和 PCR 分子检测为阳性。由于常规检测的缺乏和相对不敏感的血清学诊断方法，使鹦鹉热 PCR 检测的真正特异性尚不清楚。然而，已确诊的鹦鹉热患者样本的分析灵敏度和特异性似乎为 100%。此外，暴露和接种疫苗后保持 PCR 阳性的时间仍不确定。同时，检测的敏感性可能会随着感染时间的推移和抗生素的使用而降低。
鹦鹉热的典型潜伏期为 14 天，这使得患者两个月前在意大利就被感染推论显得不大合理。二次感染也是可能的，因为黑帽长尾小鹦鹉在马里布和太平洋栅栏的部分地区很常见，这些地区的病人经常进行户外运动。
脑脊液是一个免疫耐受部位，因此在达到症状感染阈值之前可能在中枢神经系统建立了一个细胞储存室。
此外，他有一次无法解释的显微镜下血尿，这也是鹦鹉热的临床表现之一。最终，不可能确定这两个时期的症状是一个相关的过程，还是在欧洲或南加州接触鹦鹉导致了他感染鹦鹉热。经验性左氧氟沙星治疗 5 天后症状消失，表明该药物对鹦鹉病脑膜炎的潜在疗效。
结论


临床 mNGS 越来越多地被用于识别罕见或未被预见的病原体的感染，或识别临床医生难以诊断的异常临床表现。在阈下水平对脑脊液中鹦鹉热衣原体的识别强调了 mNGS 对于这类疾病诊断的临床意义。阈下结果也可用于指导进一步的诊断检查。
文献来源：Davar K, Wilson MR, Miller S, Chiu CY, Vijayan T. A Rare Bird: Diagnosis of Psittacosis Meningitis by Clinical Metagenomic Next-Generation Sequencing. Open Forum Infect Dis. 2021 Dec 8;8(12):ofab555. doi: 10.1093/ofid/ofab555. PMID: 34934772; PMCID: PMC8683260.

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