探案：肝移植病人，肺炎的原因，会与众不同？

milin

探案：肝移植病人，肺炎的原因，会与众不同？
原创 金文婷、马玉燕 SIFIC感染视界 2019-12-02 20:45

作者：金文婷、马玉燕

审阅：胡必杰、潘 珏



一、病史简介

男性，70岁，上海人，2019-10-22收入中山医院感染病科

主诉：发热1周。

现病史：

患者2019-10-14至杭州旅游，次日开始出现发热，Tmax 38.5℃，伴畏寒，无寒战，无咳嗽咳痰、呼吸困难、无腹痛腹泻等不适，可自行热退，未予重视。

10-20 至我院急诊查血常规：WBC 3.73*10^9/L，N% 79.4%，LY% 7.9%，CRP 49mg/L，PCT 0.1ng/ml，ALT/AST 14/11U/L，Scr 117umol/L，cTnT 0.014ng/ml，BNP 635.8pg/ml。胸部CT平扫：两肺弥漫感染性病变机会大，两肺结节，左侧胸腔积液。腹盆CT平扫：肝移植术后，肝内胆管轻度扩张，肝小钙化灶，双肾低密度灶，囊肿可能，腹腔少量积液。予莫西沙星0.4g+头孢唑肟3g静滴抗感染，复方氨林巴比妥退热；

10-21 上午再次发热，Tmax 38.8℃，再次至我院急诊予莫西沙星0.4g+头孢吡肟2g+更昔洛韦250mg抗感染，仍有发热，稍有气促，活动后明显，为进一步诊治于10-22收入我科。

病程中，二便正常，发热以来胃纳差，睡眠可，近一周体重下降1Kg。

既往史：IgA肾病30年，平素口服百令胶囊0.5g bid，阿拓莫兰0.3g bid保肾，目前未治疗；2018-7因肝硬化在我院行同种异体原位肝移植术，术后恢复可，平素口服甲泼尼龙 4mgqd+他克莫司 10mg bid+麦考酚 360mg bid抗排异，优思弗0.25g bid促进胆汁代谢。40年前行阑尾切除术、36年前因左上肢Colle’s骨折行手术治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等病史

个人史：否认生食牛羊肉、生食海鲜等，否认粉尘接触史。家中饲养宠物狗。

二、入院检查（2019-10-22)

【体格检查】

T 39.5℃， P：99次/分 R：22次/分 BP：130/70 mmHg ；

稍有气促，双肺未及明显啰音，心律齐，各瓣膜未及明显杂音，双下肢不肿。

【实验室检查】

血常规：WBC 3.51X10^9/L，N 75.2%，L 10.8%，L#0.3X10^9/L，Hb 107g/L，Plt 138X10^9/L

炎症标志物：hs-CRP 127.4mg/L，ESR 40mm/H，PCT 0.06ng/mL

血气分析（鼻导管4L/min）：PaO2 85mmHg，PaCO2 27mmHg，SpO2 97%；

肝肾功能：ALT/AST 5/11U/L，白蛋白30g/L，前白蛋白0.13g/L，Scr 123umol/L， 余基本正常；

尿常规：尿蛋白2+，红细胞计数28/ul，白细胞计数 6/ul；

咽拭子流感病毒抗原：甲流、乙流均阴性；

血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检：阴性；T-spot A/B0/0

EB病毒：IgA (+)，IgM(－)；CMV：IgM(－)；HIV抗体(－)；

CMV-DNA、EBV-DNA：低于检出下限；

G试验：1-3-β-D葡聚糖 45.5 pg/mL；

Ig定量：免疫球蛋白G 6.33g/L，余正常；

细胞免疫检查：淋巴细胞总数: 370.9cells/uL, B淋巴细胞 25 cel/uL，T淋巴细胞322cells/uL ；CD4: 22.9%；CD8:62.4%；CD4/CD8: 0.4。

自身抗体、肿瘤标志物：均正常；

血培养、痰涂片+细菌培养：阴性。

【辅助检查】

10-22 心电图：正常

11-19 腹部超声：脾肿大

11-21 超声心动图：升主动脉增宽



三、临床分析

病史特点：患者老年男性，肝移植术后1年余，长期服用免疫制剂，本次主要表现为发热1周，伴畏寒，无明显咳嗽症状，入院时有活动后气促，白细胞不高，但CRP和ESR明显升高， 鼻导管吸氧（4L/min）下PaO2 85mmHg，胸部CT示两肺较广泛的低密度渗出病灶，边界不清，常规抗感染治疗（莫西沙星+头孢唑肟/头孢吡肟）2天，效果不佳，体温无明显下降。免疫球蛋白G及CD4+T淋巴细胞计数降低，G试验、血培养、痰涂片+培养、T-SPOT、自身抗体均阴性。考虑发热原因为两肺炎症，可能病原体分析如下：

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）：常见于机体免疫功能严重受损宿主如艾滋病、器官移植、血液系统肿瘤、大剂量使用糖皮质激素、肿瘤化疗或其他原因导致粒细胞缺乏等，主要表现为发热、干咳，伴呼吸困难，典型胸部影像学特征为双侧弥漫性的间质浸润。该患者稍有气急，胸部CT示两肺较广泛弥漫性低密度毛玻璃样渗出病灶，提示为PJP较早期表现，可行痰液病原学检查，如病情允许可行支气管肺泡灌洗进行病原学检查。

病毒性肺炎：该患者有免疫抑制基础，表现为发热、双肺弥漫性斑片渗出，白细胞不高，但CRP和ESR明显升高，需考虑病毒引起的肺炎，包括免疫抑制患者机会性感染常见病原体如CMV、EBV等，以及其他呼吸道病毒如流感病毒、腺病毒等，但患者CMV、EBV-IgM及DNA阴性，流感抗原阴性，必要时可行血或呼吸道标本的其他病毒核酸检测。

非典型病原体引起的肺炎：胸部CT示两肺炎症，有发热和炎症标志物（CRP和ESR）升高，但无咳脓性痰、血白细胞和中性粒细胞不高，要考虑支原体、衣原体、军团菌等引起的非典型肺炎，但该患者呼吸道九联检、肺炎支原体抗体阴性，莫西沙星治疗后体温高峰未见下降，故可能性相对较小。


四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

10-23 考虑PJP、合并病毒或其他非典型病原体感染不除外，予以SMZ-Co 1.44g bid po+更昔洛韦 0.25g qd iv + 莫西沙星 0.4g qd iv抗感染，碳酸氢钠1g tid po碱化尿液；与肝外科医生沟通后停免疫抑制剂，甲泼尼龙增加至 8mg po。

10-24 体温基本降至正常，但出现咳嗽、咳少许黄痰；留痰送涂片+培养、痰及血mNGS检测；

10-25 体温平，复查hs-CRP 37.9mg/L，ESR 22mm/H，较前有所下降，但PCT0.64ng/mL，较前升高。诉有活动后气促，查体呼吸频率快，查血气分析（鼻导管5L/min）:PaO2 47mmHg，PaCO2 42mmHg，SpO2 83%；因氧合变差，急查胸部CT：双肺多发病灶较前明显进展，两侧胸腔积液伴两下肺部分不张。

10-25 痰和血mNGS结果：均检出见肺孢子菌和EBV、CMV核酸序列。血mNGS另检出白色念珠菌核酸序列。

10-25 调整抗感染方案：SMZ-Co 1.44g bid po+更昔洛韦 0.25g qd iv + 莫西沙星+卡泊芬净+美罗培南。卡泊芬净兼顾肺孢子菌和白色念珠菌病原治疗。甲泼尼龙改为20mg iv qd ，同时与丙种球蛋白10g qd 加强免疫功能。

10-27 体温平，咳嗽咳痰逐渐好转，气促较前改善，复查血气提示氧合情况好转。炎症标志物较前下降：hs-CRP 10.8mg/L，ESR 16mm/H，PCT 0.17ng/mL；

10-28 血气分析（鼻导管4L/min）：PaO2 65mmHg，PaCO2 42mmHg，SpO2 93%；

10-31 血气分析（鼻导管4L/min）：PaO2 91mmHg，PaCO2 44mmHg，SpO2 97%；停用美罗培南、甲泼尼龙减量至16mg口服；

11-01 复查炎症标志物降至正常，hs-CRP 1.7mg/L，ESR 12mm/H，PCT 0.04ng/mL；

11-04 复查胸部CT：双肺病灶较前明显吸收，双侧胸腔积液略减少。

11-05 体温平，咳嗽咳痰基本缓解，予以出院。出院带药：SMZ-Co 1.44g bid po + 更昔洛韦 0.5g tid po+甲泼尼龙 16mg qd po，门诊随访。



体温及用药情况

【出院后随访】

11-05出院后体温平，无咳嗽咳痰，规律服用SMZ-Co、更昔洛韦及甲泼尼龙治疗。11-08开始逐渐加用免疫抑制剂，11-20左右开始出现四肢麻木，自行停用SMZ-Co、更昔洛韦后麻木好转。

11-26 至感染病科门诊，复查胸部CT示双肺病灶进一步吸收，双侧胸腔积液已吸收。复查血常规：WBC 4.11*10^9/L，N 61.8%；炎症标志物：hs-CRP 2.0mg/L；肺内病灶未完全吸收，继续SMZ-Co 0.96g bidpo，甲泼尼龙减量至8mg qd治疗中…



胸部CT

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

两肺炎症：耶氏肺孢子菌、CMV和EBV病毒混合感染

白色念珠菌引起血流感染可能

乙肝肝硬化、肝移植术后；

IgA肾病


诊断依据：

患者老年男性，肝移植术后1年余，长期服用免疫抑制剂；本次主要表现为发热伴咳嗽咳痰，活动后气促，白细胞不高，CRP、ESR明显升高，免疫球蛋白G及CD4+T淋巴细胞计数降低，胸部CT示两肺较广泛弥漫性低密度毛玻璃样渗出病灶，常规抗感染治疗疗效不佳，5天后随访病灶明确进展。痰及血mNGS检出耶氏肺孢子菌、人类疱疹病毒4型(EBV)和5型（CMV）核酸序列，予以SMZ-Co+卡泊芬净+更昔洛韦+莫西沙星+皮质激素等治疗后，体温平、咳嗽咳痰气促明显好转、氧合指数改善、炎症标志物下降、胸部CT病灶逐渐吸收，故“两肺炎症：耶氏肺孢子菌、CMV和EBV病毒混合感染”的诊断可以成立。
患者入院后血mNGS检测到白色念珠菌核酸序列，可能病原体量低，普通培养未培养到，但不能除外白色念珠菌血流感染可能，卡泊芬净在联合抗耶氏肺孢子菌的同时兼顾。


六、经验与体会

自1954年成功实施首例人体肾脏移植以来，世界各地的各种实体器官移植（包括肝、心、肺等）也在不断增加。由于免疫抑制剂的使用以及移植物存活情况改善，感染已成为器官移植后无病生存的一大主要障碍。

实体器官移植后可大致分为3个与感染特定病原体风险有关的阶段：移植后早期（第1个月）、中期（1-6月）和晚期（6个月后）。早期：移植后的第1个月，所有实体器官移植均面临两大感染原因：供者或受者已有感染，以及移植手术和住院期间的感染性并发症。中期：移植后1-6月，受免疫抑制的影响通常极大，此时发生机会性感染的风险最高。常见病原体包括耶氏肺孢子菌、病毒（CMV、EBV、HHV-6、HHV-7、HHV-8）、原虫、真菌、分枝杆菌等。晚期：移植后≥6-12个月时，大多数患者都在接受稳定、减量的免疫抑制治疗。这些患者易发生呼吸道感染病毒、肺炎球菌、军团菌或其他常见病原体所致的社区获得性肺炎。

实体器官移植患者的肺部感染，尤其是常规抗感染治疗失败时，需考虑机会性感染病原体（包括肺孢子菌、CMV和EBV），这些病原体常规涂片和培养不易或不能检出，很可能因漏诊而耽误治疗。该患者肝移植术后1年余，免疫抑制剂治疗中，发热、肺部弥漫性斑片渗出影，头孢类、喹诺酮类抗感染治疗后仍发热，我们根据胸部CT影像学特点和以往的诊治经验，早期给予覆盖肺孢子菌和CMV的病原学治疗，有效遏制了疾病的发展。mNGS对这些病原体的检测具有优势，且可同时检出混合感染病原体，该患者血和痰mNGS结果也证实肺部感染病原体为肺孢子菌、EBV、CMV混合感染，后续联合卡泊芬净以加强抗肺孢子菌治疗（兼顾血流念珠菌感染的治疗），获得满意的治疗效果。



参考文献：

[1] Angarita SAK; Russell TA; Kaldas FM.Pneumonia after liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant.  2017; 22(4):328-335 (ISSN: 1531-7013).

[2] Maria Del Pilar Hernandez, Paul Martin,and Jacques Simkins. Infectious Complications After Liver Transplantation.Gastroenterol Hepatol (N Y). 2015 Nov; 11(11): 741–753.

小白天使

对明确诊断很有帮助。
谢谢老师分享！

一起向未来

感谢老师的分享，学到了

jcyyhlb

感谢老师的分享，学习了。

murong8070

机会性感染病原体确实是临床需要重视的感染源，尤其是抗菌药物疗效不佳时。

陈雷123

学习了，谢谢老师分享。。。。

lan8153

常规抗感染效果不佳的情况下，需要考虑其他机会性致病菌的可能，MNGS用的好，还有就是移植后感染的三个特点总结的好，我喜欢，

shenxin

少见经典病例，感谢老师分享

jerkran

学习了                                                                     

胡子

谢谢老师分享，学习！