探案丨穿刺都明确不了的发热待查，究竟是什么呢？

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探案丨穿刺都明确不了的发热待查，究竟是什么呢？原创 苏逸 金文婷等 [url=]SIFIC感染视界[/url] 2月8日
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作者：苏逸 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介

男性，63岁，江苏人，2021-01-06入中山医院感染病科。

主诉：发热伴全身淋巴结肿大3月。

现病史：

• 2020年10月受凉后出现发热，Tmax 39℃，伴全身肌肉酸痛，无畏寒寒战、咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急等不适。自服感冒药后无明显缓解。10-03 至太仓市A医院行腹部CT：肝脏占位，予以抗感染、补液、营养支持等治疗，仍反复发热，多出现于下午及夜间，Tmax 41℃。
• 10-29 就诊苏州某三甲医院行肝脏超声造影提示肝右叶近第二肝门处低回声，考虑炎性假瘤可能，予头孢类+莫西沙星抗感染体温转平，出院后继续口服莫西沙星治疗。
• 11-23 因再次发热入太仓市B医院，行胸腹盆CT：两肺多发小结节灶，纵膈及肺门间肿大淋巴结，肝右叶占位，MT可能大；腹膜后肿大淋巴结，脾肿大。
• 12-01 至苏州上述三甲医院行PET/CT：双侧颈部、纵膈、两肺门、后腹膜淋巴结，肝右叶稍低密度灶，均伴葡萄糖代谢增高，脾大，伴不均匀性葡萄糖代谢增高；右侧额叶高密度灶，双侧额部及面部皮下高密度灶，两肺多发小结节影。12-11 行超声引导下右侧颈部IV区淋巴结穿刺活检，病理：纤维组织增生、胶原化，组织细胞增生，另见灶性坏死，予抗感染后体温平，予出院。
• 12-20 出院后1周间断有发热，至太仓市B医院就诊，查CRP 52mg/L，先后予头孢唑林、头孢米诺抗感染，仍有发热，Tmax 38℃。因反复发热原因不明，01-05 至我院就诊，01-06收入我科。
• 病来食欲精神尚可，二便如常，体重下降不明显。
  
  

既往史：发现空腹血糖升高1年余；40年前因鸟枪失火致右眼失明，行右眼球假体植入术。

二、入院检查（2021-01-06）

体格检查：

• T 36.3℃，P 100次/分，R 20次/分，BP 122/78mmHg。
• 神志清，精神可，全身浅表淋巴结未扪及肿大，全身皮肤未见皮疹、脱屑，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未及，肝区叩痛阴性。
  
  

实验室检查：

• 血常规：WBC 2.91X10^9/L；N 63.9%；L 18.2%；HB124 g/l；PLT 154X10^9/L；
• 炎症标志物：CRP 72.3 mg/L；ESR 43 mm/H；PCT 0.07 ng/mL；铁蛋白 1497ng/ml；
• 血气分析（不吸氧）：PH 7.42；PaCO2 39 mmHg，PaO2 91 mmHg；
• 生化：ALT/AST 32/33 U/L；Cr 51 μmol/l；LDH 249U/L；Alb 44g/L
• 尿常规、粪常规：阴性；
• 病毒学方面：EBV-IgA/IgM-；血浆EB病毒DNA:<5.0×103；单个核细胞EB病毒 DNA :<5.0×103 ；CMV-IgG+；CMV-IgM-；CMV-DNA阴性
• T-SPOT A/B：12/25；隐球菌荚膜抗原阴性
• 自身抗体：ANA 颗粒 1:100；余阴性
• 肿瘤标志物：均阴性
• 免疫固定电泳: 阴性
• 细胞免疫：B淋巴细胞：20cells/ul；CD4 229 cells/ul；CD8 184 cells/ul；CD4/CD8 1.2 ；
• 血培养：2套（需氧、厌氧、真菌）均阴性
  
  

辅助检查：

• 心电图：正常
• 心超：未见赘生物，EF 62%
  
  

三、临床分析

病史特点：老年男性，慢性病程，反复发热3月，炎症标记物升高，影像学示肺部、纵膈、后腹膜肿大淋巴结，肝占位，伴有脾大，常规抗感染治疗效果不佳，仍反复发热，发热、淋巴结肿大病因鉴别诊断如下：

• 结核或非结核分枝杆菌感染：淋巴结结核或非结核分枝杆菌感染可表现为慢性发热，全身多部位淋巴结肿大，炎症标记物升高，常规抗感染治疗效果不佳；患者T-SPOT轻度升高，需要考虑结核分枝杆菌引起感染所致的发热，确诊需要依靠淋巴结活检。
• 结节病：患者肺部结节，增强CT示纵膈、肝脏多发结节，伴有脾脏增大，可以为结节病的肺外表现；部分患者伴有发热，结节病需要考虑；确诊依靠病理活检，排除分枝杆菌或真菌感染引起的肉芽肿性改变。
• 淋巴瘤：霍奇金或非霍奇金淋巴瘤均可出现无痛性外周淋巴结肿大。部分霍奇金淋巴瘤患者有发热、盗汗或体重减轻；侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤常常亚急性或急性起病，表现为迅速生长的肿块、全身症状(发热、盗汗、体重减轻)和/或肿瘤溶解综合征；惰性淋巴瘤常为隐匿性起病，表现为数月或数年内缓慢生长或时重时轻的淋巴结肿大，以及肝肿大、脾肿大和/或血细胞减少。该患者发热伴有多部位淋巴结肿大，淋巴瘤不能除外，需完善穿刺活检。
• 其他疾病：系统性红斑狼疮、IgG4相关疾病等亦会引起多发淋巴结肿大及发热，确诊依靠活检病理。
  
  

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 01-07 予头孢曲松2g qd经验性抗感染；
• 01-07 浅表淋巴结及腹部超声：肝右叶低回声区，大小约25*15mm，良性病变可能；双侧锁骨上淋巴结肿大，左侧最大11*6mm，右侧最大15*9mm；腋下、腘窝、腹股沟无肿大淋巴结。颞动脉彩超：阴性。
• 01-07 胸腹盆增强CT：双肺小结节，双侧锁骨区及纵隔淋巴结肿大；肝脾多发病变，脾大，腹腔及腹膜后多发淋巴结稍肿大。因其有义眼无法行MRI进一步明确肝脾病变。介入科会诊：肝脏病灶位置较深，穿刺活检出血风险较大故未行；整形外科会诊：考虑淋巴结较小，难以活检。行B超引导下左侧锁骨上淋巴结穿刺活检；
  
  

• 01-08 淋巴结初步病理：大部分为胶原纤维及脂肪组织，小灶淋巴样细胞；行骨穿+活检，骨髓涂片：骨髓增生活跃，片中能见2%幼淋细胞；另见吞噬性组织细胞略易见。外周血单核细胞比例明显升高占20%，粒系可见轻度分叶不能现象；
• 01-09 血mNGS：检出EBV病毒序列数 147条；
  
  

• 01-10 淋巴结组织细菌真菌涂片及培养：均阴性；mNGS（01-07送检）：检出EBV病毒序列数 112条。
  
  

• 01-10 支气管镜：各级管腔通畅；中央超声下行7组纵隔淋巴结活检；涂片：未见恶性肿瘤细胞；
• 01-12 因T-SPOT升高，且仍有低热，调整治疗方案为异烟肼0.3g qd+左氧氟沙星0.6g qd+乙胺丁醇0.75g qd+阿米卡星0.6g qd 试验性抗结核（服用利福喷丁后胃肠不适明显停药）；
• 01-13 纵膈淋巴结mNGS：检出EBV病毒序列数 5条；
• 01-14 7组淋巴结病理：凝血块内可见较多组织细胞及炭末沉积，少量淋巴细胞，特殊染色未查见阳性菌；
• 01-14 淋巴结穿刺活检病理（01-07送检）：组织细胞性坏死淋巴结炎不除外。
  
  

• 01-17 骨髓活检病理回报：未见特殊；
  
  

• 01-20 纵隔及左锁骨上淋巴结活检未明确病因，骨穿+活检无阳性发现，肝脏病灶难以活检，无法行MRI等进一步明确性质，发热、淋巴结肿大、肝脾病变仍原因不明，行MDT讨论：发热原因不明，反复检出EBV病毒序列，虽目前无阳性依据仍需警惕淋巴瘤，建议与整形外科再沟通，完整淋巴结切取活检明确诊断，病理行EBER、PD-1、PDL-1相关检测。
• 01-25 请整形外科张勇主任会诊，行左颈部淋巴结完整切取活检；
• 01-28 左颈部淋巴结mNGS：检出EBV病毒序列数 73条；
• 01-29 外院淋巴结穿刺白片我院会诊（01-14送检）：恶性肿瘤病变不能完全除外。
  
  

• 01-29 左颈部淋巴结活检病理（01-25送检）：霍奇金淋巴瘤，混合细胞型，EBER(+)。
  
  

• 02-01 诊断明确，转血液科行第一周期PD1-AVD（白泽安200mg d1，15，ADM 40mg d1，15，VDS4mg d1，15，DTIC 631mg d1，15），同时予以镇吐，适当水化等处理。
• 患者化疗后仍有发热，考虑化疗药物所致发热，感染性发热不除外，予莫西沙星抗感染并予激素抗炎治疗。
• 02-02 复查血常规：WBC 3.16X10^9/L；N 82.9%，CRP 67.6mg/L，PCT 0.08ng/mL。
• 02-03 血液科出院，出院时予异烟肼0.3g qd+乙胺丁醇0.75g qd预防性抗结核
• 02-08 电话随访患者出院2日后体温平，一般情况可，定期门诊随访。
  
  

体温及治疗经过

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

霍奇金淋巴瘤

诊断依据：

老年男性，慢性病程，以发热起病，炎症标记物升高，影像学示肺部、纵膈、后腹膜肿大淋巴结，肝脏占位，伴脾大，常规抗感染及抗结核效果均不佳；多次淋巴结穿刺病理考虑坏死性淋巴结炎可能，但多次mNGS检出EBV病毒核酸序列；最终行淋巴结完整切取活检确诊为霍奇金淋巴瘤，混合细胞型；故诊断成立。

六、经验与体会

• 霍奇金淋巴瘤为血液系统肿瘤性疾病，一般进展缓慢，但具体进展速度不一。通常在就诊前数周到数月出现淋巴结肿大、全身症状、乏力、瘙痒等。大多数患者因无痛性淋巴结肿大或胸片发现肿块而就诊。约40%的患者有全身症状，也称“B”症状，即发热、盗汗或非自愿性体重减轻。超过2/3的霍奇金淋巴瘤患者在就诊时可见淋巴结肿大，受累淋巴结通常无压痛、质地坚韧。 颈部是最常见的受累部位，60%-80%的患者有颈部和/或锁骨上淋巴结肿大。50%-60%的患者有纵隔淋巴结肿大，30%的患者有腹膜后淋巴结肿大，但体格检查无法检出。周期性发热(Pel-Ebstein热)虽不常见，但为霍奇金淋巴瘤的特征性表现，患者的体温周期性升高然后降低，发热周期为1-2周。本例患者病程数月，体温反复，结合患者全身多发淋巴结肿大，临床医生在诊断时需不能遗漏淋巴瘤。
• 霍奇金淋巴瘤常见的实验室指标异常有多由骨化三醇(1,25-二羟维生素D3)生成增加引起或偶由骨直接受累引起的高钙血症；骨髓被淋巴瘤细胞广泛浸润、脾功能亢进、慢性炎症引起的贫血；由产生的趋化因子(如，IL-5和嗜酸性粒细胞活化趋化因子)募集嗜酸性粒细胞和/或刺激嗜酸性粒细胞生成导致嗜酸性粒细胞增多；其他实验室指标异常可能有白细胞增多、血小板增多、淋巴细胞减少和低白蛋白血症等，其中一些异常与不良预后有关。该患者病程三月余，血生化中有显著的淋巴细胞减少，无明显的高钙血症、贫血、嗜酸粒细胞升高等等，使得疾病表现得更加隐匿。
• 该患者淋巴结穿刺、气管镜EBUS及骨髓活检均为阴性，最终依靠淋巴结活检明确诊断。细针穿刺由于索取组织量少且较细碎，不一定能完全取到病变部位，导致假阴性结果，误导临床医生做出正确的决策。因此，我们在面对细针穿刺结果与临床诊治反应不匹配的时候，要敢于质疑，同时需要积极进行病变组织的活检，以提高诊断的阳性率和准确性。
• 霍奇金淋巴瘤的诊断可依靠超声、CT或PET检查来确定可疑病变部位并指导组织活检。PET可以非常敏感地检出霍奇金淋巴瘤，但由于脑组织对FDG的亲合性高，所以不能用于评估脑；有时PET/CT可表现为模棱两可的情况，此时，增强CT或MRI可以更好的界定解剖情况。PET/CT是诊断霍奇金淋巴瘤分期的主要影像学检查。一篇纳入20项研究的meta分析证实，PET/CT对cHL分期具有较高的敏感性和特异性。如果无法实施PET，可采用胸部、腹部和盆腔的静脉造影剂增强CT进行分期。
  
  

院感小哥

感谢老师的分享，学习了

星火

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