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本帖最后由 米娅 于 2019-5-16 08:16 编辑
任何疾病，扣上「难治性」的帽子，都像一块难啃的硬骨头，意味着一般治疗手段拿它们几乎没有办法。在呼吸系统感染性疾病里，也少不了这样一类疾病的存在，例如难治性支气管—肺感染。
难治性支气管—肺感染的定义及发病机制
所谓「难治性支气管—肺感染」是指临床上针对感染虽然采用了全面、有效的措施（包括应用了适宜的抗菌药物），但仍不能取得理想治疗效果的支气管—肺感染聽[1]。
至于感染的征象（浓痰为主，或伴发热、白细胞增高等）持续多长时间才称为「难治」，仍未形成统一的意见，一般认为 1 个月以上即可诊断。
难治性支气管—肺感染发病机制与气道粘液输送机制破坏、细菌毒性代谢产物损伤气道、机体免疫力减损及细菌变异性耐药、细菌生物被膜形成等有关聽[1]。
其具体在临床上可以表现为基础疾病伴肺部感染、支气管感染等，其中肺部感染 (79.1%) 较支气管感染(20.9%) 更为常见聽[2]。
难治性支气管—肺感染「难治」的原因
难治性支气管—肺感染的难治，主要体现在以下三个方面：患者自身原因、致病菌、治疗措施不当。
聽患者自身原因
（一）严重的基础疾病：如慢性阻塞性肺病、支气管扩张症、哮喘、急性呼吸窘迫综合征等。
（二）严重免疫抑制状态：如长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素、放化疗、免疫缺陷等。
（三）呼吸系统相关治疗后：气管插管、气管切开、机械通气、不恰当的雾化吸入治疗等。
（四）高龄、营养状态不佳。
（五）患者临床及影像学不典型表现导致的漏诊或误诊。
聽致病菌
（1）细菌的耐药性增加：细菌获得性耐药增加、转移和播散。
（2）肺部感染病原体的多元化、复杂化：新病原体的出现或、多种病原体包括厌氧菌、病毒、结合杆菌、支原体、衣原体、真菌等的混合感染等。
（3）少见病原体的增多、新病原体的出现等。
聽治疗措施不当
（1）病原学诊断不足，经验性用药又缺乏足够的经验，导致盲目用药，出现不能有效覆盖抗菌谱等问题导致治疗难以成功。
（2）抗生素滥用，疗程、剂量、用药频次、用药途径等选取不当。
（3）不能有效结合抗感染局部治疗和综合支持治疗。
（4）临床资料收集不全导致的漏诊、误诊、延误诊断等。
难治性支气管—肺感染的常见致病菌群及其耐药进展
近年相关研究聽[3]聽显示，目前我国难治性支气管—肺感染患者的基础疾病多涉及 COPD、支气管扩张症、哮喘、结核病、术后状态生命支持治疗、免疫缺陷状态（如艾滋病、抗排异药使用者等）等。总体来看，常见致病原可包括细菌、真菌、病毒及其他少见病原等，非常复杂。
细菌感染以革兰阴性菌为主 (54.7%)，其中以肺炎克雷伯菌 (68.3%) 最为常见，其余包括铜绿假单胞菌等。革兰阳性菌占比 (40.0%) 略低于革兰阴性菌，其中以肺炎链球菌 (50.0%) 和金黄色葡萄球菌 (40.0%) 为主。
而对于久治不愈的支气管感染，革兰阴性菌也是主要致病菌，其次是真菌。在革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌最为常见（占总体的 12.5%），铜绿假单胞菌（占总体的 5.36%）和其他假单胞菌（占总体的 12.95%）常见聽[4]。
此外，致病原还包括结核分枝杆菌，一些病毒，以及多见于免疫缺陷状态人群的假丝酵母菌、青霉菌、肺孢子菌等一些罕见病原体聽[5]。
01肺炎克雷伯菌（Kp）
肺炎克雷伯菌对于头孢比肟、头孢他定、头孢替坦较为敏感聽[6]。大环内酯类药物中对庆大霉素和氨曲南的耐药率在 20% 上下，对阿米卡星耐药率低 (3%)，但因其耳、肾毒性，一般不推荐常规用于抗感染治疗聽[6]。
Kp 对喹诺酮类药物（左氧氟沙星等）和碳青霉烯类药物（美罗培南、亚胺培南）目前耐药率仍较低，呈现敏感，可作为首选抗感染治疗药物聽[3,6]。
其中产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌 (KPC-Kp)对常用抗菌药物表现出高达 70% 的耐药性，仅对阿米卡星、替加环素和多黏菌素保持较低的耐药率，可选用的抗感染药物有限，也是 Kp 所致难治性感染的治疗难点聽[7]。
对此，美国传染病学会和美国胸科学会在 2016 年提出的管理指南聽[8]聽指出，耐碳青霉烯病原体导致的感染中，若其病原体仅对多黏菌素敏感时，则推荐静脉内使用多黏菌素，并且建议辅助吸入黏菌素治疗。黏菌素抑菌作用较强，但易快速产生耐药，与替加环素、利福平时则有较好的协同作用，并可限制耐药发生。目前认为联合用药对于严重感染的 KPC-Kp 病例致死率更低、更为有效聽[9]。
02铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）
目前从肺感染的患者中分离出的菌株仍对大部分推荐治疗方案敏感。而在医院造成的肺感染疾病中不乏产超广谱β-内酰胺酶 (ESBLs) 的菌株，对一些常用药物呈现耐药，对于多重耐药铜绿假单胞菌 (MDR-PA)聽[10]，更推荐联合用药方案，特别是对于死亡风险较高的患者。
初次治疗推荐使用抗铜绿假单胞菌头孢菌素、碳青霉烯类、氟喹诺酮类聽[11]、b-内酰胺酶抑制剂，应避开氨基糖苷类药物和粘菌素。
对于死亡风险低的患者，病原学检查明确后可根据药敏结果降至单药治疗。而对于仅对氨基糖苷类或多粘菌素敏感的 MDR-PA 所致 VAP，应同时进行吸入抗生素和系统抗生素治疗。
03鲍曼不动杆菌（AB）
鲍曼不动杆菌多见于医院获得性的难治性感染，一项针对多重耐药鲍曼不动杆菌 (MDR/XDR-AB) 的大型回顾性研究聽[12] 显示，基于多粘菌素的联合用药比基于舒巴坦的联合用药安全性更高，且相对于多粘菌素的单药治疗，多粘菌素与其他抗生素的联合用药更为有效，与舒巴坦和替加环素的三联抗感染治疗最为有效。
04肺炎链球菌（SP）
而在难治性支气管—肺感染中，SP 菌株多体现为耐药型菌株，例如青霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP)。 SP 菌株目前对红霉素、克林霉素、四环素、复方新诺明的耐药率也较高。而利奈唑烷、万古霉素、左氧氟沙星和莫两沙星等喹诺酮类抗菌药物亦有较好的敏感性（敏感率均>80%）聽[3,13]。总体上来说，目前喹诺酮类药物仍为首选治疗方式。
05金黄色葡萄球菌（SA）
SA 导致的难治性支气管—肺感染中，分离菌株对万古霉素、氧氟沙星和左氧氟沙星敏感，敏感率均为 100. 0%聽[3]。而甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 普遍仅对万古霉素和利奈唑胺、替考拉宁有较好活性聽[13,14]。因此，考虑喹诺酮类药物和万古霉素（对于 MRSA 菌株）作为首选治疗药物，可获得较好的治疗效果。
06免疫低下人群的真菌感染
假丝酵母菌和青霉菌为艾滋病患者常见的感染致病原，整体有耐咪唑类药物倾向，但两者对两性霉素 B 耐药性低，伊曲康唑对青霉菌呈现敏感。治疗侵袭性真菌感染时两性霉素 B 仍为首选聽[5]。
07结核分枝杆菌
难治性肺结核包括了耐药结核，还可包括急剧进展的全身播散性结核病，广泛的不可逆的结核性肺、胸膜病变如毁损肺、肺不张、纤维厚壁空洞及结核性支气管扩张、脓胸、脓气胸、支气管胸膜瘘以及胸壁瘘等聽[15]。
目前在抗感染治疗角度，多重耐药结核 (MDR-TB) 甚至广泛耐药结核 (XDR-TB) 是我们关注的重点。对于耐多药结核，我们的基本治疗原则为聽[16]：强化期应至少包含 4 种有效 2 线抗结核药物（含 1 种注射类药物，注射期 6-8 个月）及吡嗪酰胺，继续期至少 3 种有效 2 线抗结核药物，吡嗪酰胺推荐全程使用。
其中 2 线药物首选注射类和氟喹诺酮类药物，注射类药物首选卷曲霉素，氟喹诺酮类药物则首选高代产品（如莫西沙星），其他口服 2 线药物推荐丙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨基水杨酸，总疗程一般为 24 个月。
08肺孢子菌（PCP）
是艾滋病患者最常见的机会性感染病原之一，因无法在体外培养，确诊依靠孢子囊或滋养体的发现。治疗首选复方磺胺甲噁唑，目前临床耐药现象少见聽[5]。目前已有棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净成功治疗案例出现聽[5]。
难治性支气管—肺感染的治疗对策
针对上述难治性支气管—肺感染的发病机制、形成原因等，总结以下几点针对难治性支气管—肺感染的治疗对策。
明确诊断
一般情况下根据临床表现、X 线或 CT 影像学检查和实验室检查，明确诊断。遇到患者某些特殊情况或不典型临床表现时，需采用相应的特殊检查，以便进一步明确诊断。例如：器官移植术后肺部感染，需要考虑移植物抗宿主反应等。
明确致病菌
导致感染的致病菌有赖于结合临床症状、体征、相关辅助检查——特别是病原学相关检查，进行致病菌判断。对于一些长期使用抗生素、处于免疫抑制状态的患者，致病菌的判断可能更为复杂、少见，经验性治疗完全无法保证效果。此时，有指征的可采用轻度创伤方法明确致病菌，如经支气管镜防污毛刷采样、支气管肺泡灌洗、甚至肺活检等技术获得标本。
合理选择抗菌药物
难治性支气管—肺感染的抗菌药物选择应遵循联合、高效、广谱、针对性强、疗程恰当的原则。
但随着抗菌药物在临床的普遍使用，耐药菌株不断出现，要求临床医生需根据患者个体情况，及时调整抗菌药物的使用。临床医生应关注所在地区、医院甚至病房的致病菌分布和耐药性趋势，并根据相关数据及时调整抗菌方案。
重视辅助（支持）治疗
难治性支气管—肺感染的患者因长时间感染导致的高代谢状态，极易出现水、电解质失衡，加之部分患者合并基础疾病，如不给予合理的支持治疗，后果不堪设想。
辅助治疗应包括针对中、重症患者的吸氧、辅助呼吸、补液、纠正电解质紊乱、营养支持等，针对合并感染性休克患者，糖皮质激素能够显著降低病死率 聽[17]，但应注意在感染性休克纠正后及时停药。
对于一些严重病毒感染所致的难治性支气管—肺感染患者，静脉使用免疫球蛋白等免疫调节疗法也对治疗的结果有着积极的影响聽[18]。
支气管肺泡灌洗治疗
在多项研究中均显示，对于难治性支气管—肺感染（包括难治性结核病等），特别是表现为吸收缓慢的病例，纤支镜联合支气管肺泡灌洗安全性高，能够有效清除粘性分泌物、改善通气、减少炎性介质吸收，结合抗生素灌洗，增加局部药物浓度，可以获得较好的治疗效果聽[19,20,21]。
总结一下，对于难治性支气管—肺感染，我们更多的还是要依靠病原学检查和合理用药，并兼顾患者的整体情况进行支持治疗。尤其不能忽视致病菌耐药进展，做到「对症下药」，才能「釜底抽薪」。
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发表于 2019-5-16 08:11