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2018 版:中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)与呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是我国最常见的医院获得性感染，诊断和治疗较为困难，病死率高。 我国于1999年发表了“医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)”[1],迄今已近20年，在此期间国内外发表了许多HAP/VAP相关指南并历经更新[2-10]。随着相关研究的日益深入，HAP/VAP的定义在发生变化，流行病学、病 原学、临床诊断和治疗等方面也积累了大量新的研究成果，特别是我国自己的研究证据日渐增多，结果显示我国HAP/VAP在病原学分布和耐药率方面与国外有较大差异。因此，需要对原有的指南进行修订，以更好地指导临床实践。 本指南由中华医学会呼吸病学感染学组组织修订。经过多次现场工作会议，确定了HAP/VAP的整体框架和主要更新内容;在遵循循证医学证据的基础上，经全体学组委员反复讨论，形成统一意见，并广泛征求国内外相关领域专家的意见后，经过多次修改，最终定稿。证据等级和推荐等级参照“中国成人社区获得性肺炎(conmunity-acquired pneumonia, CAP)诊断和治疗指南(2016年版)”[11]。 证据等级是对研究证据质量的评价，推荐等级是对一项干预措施利大于弊的确定程度的评价(表1)。一般来讲，证据等级越高，推荐等级也越高,但有时证据等级和推荐等级并不完全对应，还需要权衡证据的来源、患者的意愿、价值观和资源消耗等做出判断。我们强调，在同等循证医学证据等级的前提下，优先采纳我国的证据和研究成果。
本指南的适用范围为年龄≥18周岁的非免疫缺陷的HAP/VAP患者，主体分为8个部分及1个附件。期望通过本次修订和推广，进一步规范我国HAP/VAP的诊断和治疗。
一、定义 HAP是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48h后新发生的肺炎。VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后48h内出现的肺炎也属于VAP范畴[2-3]。 HAP的早期定义为任何发生在医院内的、由医院环境中存在的病原菌引起的肺实质感染。1999年我国“医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)”[1]中HAP的定义包括了建立人工气道和机械通气后发生的肺炎。以往国内外众多关于HAP的临床研究混杂因素较多，包括了一部分机械通气的患者，但均认为VAP是HAP的特殊类型。 由于HAP和VAP在临床特征、经验性治疗和预防策略上存在较大的差异,2005年版美国感染性疾病协会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)制定的HAP/VAP指南中将原有的广义HAP区分为狭义的HAP与VAP两大类型[2]。 近年来的证据进一步证实HAP和VAP在经验性治疗和临床预后方面均有明显不同，2016年版美国HAP/VAP指南更新时特别强调HAP仅指住院后发生的没有气管插管的、与机械通气无关的肺炎，而VAP则为气管插管及机械通气后发生的肺炎，两者为完全不同的群体[7]。 由于地域与认识之间的差别，目前欧美国家对于HAP/VAP的定义仍然存在争议，我们仍然认为VAP是HAP的特殊类型，正是因其特殊性，本指南在病原学、治疗和预防中将HAP与VAP分别进行阐述。因病情加重而接受气管插管和机械通气治疗的HAP患者仍然属于HAP，但其处理方式与VAP相似。接受无创通气治疗的住院患者发生的肺炎仍归于狭义的HAP范围。
二、流行病学 HAP/VAP属于医院获得性感染,我国大规模的医院感染横断面调查结果显示，住院患者中医院获得性感染的发生率为3.22% ~ 5.22%，其中医院获得性下呼吸道感染为1.76%~1.94%[12-13]。美国的住院患者中医院获得性感染的发生率为4.0%，其中肺炎占医院获得性感染的21.8%[14]。国内外研究结果均显示，包括HAP/VAP在内的下呼吸道感染居医院获得性感染构成比之首。 国外的研究结果表明，HAP的发病率为(5~10)/1000例住院患者，占重症监护病房(intensive careunit，ICU)内感染总数的25.0%。发生HAP后平均住院时间延长7~10d[15]，住院医疗费用大幅度增加;HAP也是最终导致危重患者死亡的直接原因，由其引起的相关病死率高达15.5%~38.2%[16-17]。 中国13家大型教学医院的HAP临床调查结果显示，在呼吸科病房与呼吸重症监护病房(RICU)中HAP的平均发生率为1.4%，其中RICU为15.3%，普通病房为0.9%。HAP平均全因病死率为22.3%，其中VAP为34.5%。发生HAP后平均住院时间达(23.8±20.5)d，较非HAP患者延长10d，抗感染治疗的疗程平均达(19±17)d，人均住院诊疗费用与非HAP住院患者比较增加了9.0万余元，其中6.6万余元医疗费用发生在HAP之后，治疗HAP的抗菌药物费用人均达2.7万余元[18]。 国外大规模的研究结果显示，ICU中VAP的发病率为2.5%~40.0%，或为(1.3~20.2)/1 000机械通气日，病死率为13.0%~25.2%[19-21]。我国一项调查结果显示，46所医院的17 358例ICU住院患者，插管总天数为91 448d，VAP的发病率为8.9/1 000机械通气日[22]。 机械通气患者中VAP的发病率为9.7%~48.4%，或为(1.3~28.9)/1 000机械通气日，病死率为21.2%~43.2%[18,23-27]。国内外的研究结果均表明，若病原菌为多重耐药(multi-drug resistance，MDR)或全耐药(pan-drug re0tant，PDR)病原菌，归因病死率可高达38.9%~60.0%。 VAP的病死率与高龄、合并糖尿病或慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、感染性休克(septic shock,脓毒症休克)及高耐药病原菌感染等相关[27-31]。VAP导致机械通气时间延长5.4~21.8d,ICU滞留时间延长6.1~20.5d,住院时间延长11.0~32.6d，在美国因发生VAP而导致每例者的均住院费用增加4万美元[20,32-34]。由于各项研究采用的诊断标准、研究方案、观察对象和统计学方法等不同，国内外有关HAP/VAP发病率和病死率的众多报道差异很大，上述临床数据仅供参考[15-36]。
三、危险因素和发病机制 (一)危险因素 发生HAP/VAP的危险因素涉及各个方面，可分为宿主自身和医疗环境两大类因素，主要危险因素见表2[18,25,37-39]。患者往往因多种因素同时存在或混杂，导致HAP/VAP的发生、发展。因此，改善基础疾病，加强预防与控制感染发生的相关措施十分重要。
(二)发病机制 HAP和VAP的共同发病机制是病原体到达支气管远端和肺泡，突破宿主的防御机制，从而在肺部繁殖并引起侵袭性损害。致病微生物主要通过两种途径进入下呼吸道: (1 )误吸(aspiration)，住院患者在抗菌药物暴露、使用制酸剂或留置胃管等危险因素作用下，口腔正常菌群改变，含定植菌的口咽分泌物通过会厌或气管插管进入下呼吸道，为内源性致病微生物导致感染的主要途径[38-39]; (2)致病微生 物以气溶胶或凝胶微粒等形式通过吸入(inhalation)进入下呼吸道，也是导致院内感染暴发的重要原因，其致病微生物多为外源性，如结核分枝杆菌、曲霉和病毒等。此外，HAP/VAP也有其他感染途径，如感染病原体经血行播散至肺部、邻近组织直接播散或污染器械操作直接感染等。 VAP的发生机制与HAP稍有不同: 气管插管使得原来相对无菌的下呼吸道直接暴露于外界，同时增加口腔清洁的困难，口咽部定植菌大量繁殖，含有大量定植菌的口腔分泌物在各种因素(气囊放气或压力不足、体位变动等)作用下通过气囊与气管壁之间的缝隙进入下呼吸道[40];气管插管的存在使得患者无法进行有效咳嗽，干扰了纤毛的清除功能，降低了气道保护能力，使得VAP发生风险明显增高;气管插管内外表面容易形成生物被膜，各种原因(如吸痰等)导致形成的生物被膜脱落，引起小气道阻塞，导致VAP[41]。此外，为缓解患者气管插管的不耐受，需使用镇痛镇静药物，使咳嗽能力受到抑制，从而增加VAP的发生风险[42]。 HAP/VAP可自局部感染逐步发展到脓毒症(sepsis)，甚至感染性休克。其主要机制是致病微生物进入血液引起机体失控的炎症反应，导致多个器官功能障碍，除呼吸系统外，尚可累及循环、泌尿、神经和凝血系统，导致代谢异常等[43-44]。
四、病原学 非免疫缺陷患者的HAP/VAP通常由细菌感染引起，由病毒或真菌引起者较少，常见病原菌的分布及其耐药性特点随地区、医院等级、患者人群及暴露于抗菌药物的情况不同而异，并且随时间而改变。我国HAP/VAP常见的病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌等。但需要强调的是，了解当地医院的病原学监测数据更为重要，在经验性治疗时应根据及时更新的本地区、本医院甚至特定科室的细菌耐药特点针对性选择抗菌药物。 (一)病原谱 相对欧美国家而言，我国大规模的HAP流行病学数据较少。3项对大型综合医院HAP病原学的调查结果显示，我国HAP病原谱的构成与欧美国家有很大差异，主要体现在鲍曼不动杆菌最多，占16.2% ~ 35.8% ;铜绿假单胞菌占16.9% ~ 22.0%，金黄色葡萄球菌占8.9% ~ 16.0%，肺炎克雷伯菌占8.3% ~ 15.4%[28]。二级医院铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的比例略低于三级医院，而肺炎克雷伯菌比例高于三级医院[18,45-46]。≥65岁的患者是HAP的主要群体，约占70%;铜绿假单胞菌比例高，鲍曼不动杆菌比例稍低[18,45,47-48](表3)。 我国VAP患者主要见于ICU。VAP病原谱与HAP略有不同，其中鲍曼不动杆菌分离率高达35.7%~50.0%，其次为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，两者比例相当(表4)。≥65岁的患者中铜绿假单胞菌的分离率高于其他人群[18,49-54]。 由于我国二级及以下医院高质量前瞻性的HAP/VAP流行病学研究尚不足，目前查到的文献绝大部分为回顾性研究，以上数据仅供参考。 (二)常见病原菌的耐药性 细菌耐药给HAP/VAP的治疗带来了严峻挑战。临床上MDR的定义是指对3类或3类以上抗菌药物(除天然耐药的抗菌药物)耐药，广泛耐药(extensive drugresistance,XDR)为仅对1 ~2类抗菌药物敏感而对其他抗菌药物耐药，PDR为对能得到的、在常规抗菌谱范围内的药物均耐药。 HAP/VAP常见的耐药细菌包括碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)、产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcus aureus，MRSA) 及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(carbapenemresistantenterobacteriaceae，CRE)等。我国多中心细菌耐药监测网中的中国细菌耐药监测网(Chinasurveillancenetworkforbacterialresistance，CHINET)和中国院内感染的抗菌药物耐药监测(Chineseantimicrobialresistancesurveillanceof nosocomialinfection，CARES )数据均显亦，在各种标本中(血、尿、痰等)CRAB的分离率高达60% ~ 70%，CRPA的分离率为20% ~40%，产ESBLs的肺 炎克雷伯菌和大肠埃希菌的分离率分别为25% ~ 35% 和 45% ~ 60%，MRSA的分离率为 35% ~ 40%，CRE的分离率为5% ~ 18%[55-56] 。而来自痰 标本中的某些耐药菌，如MRSA的发生率往往 更高。 2007-2013 年 CARES有关HAP/VAP的耐药 性数据显示，MDR鲍曼不动杆菌的分离率呈逐年上 升的趋势，而MDR铜绿假单胞菌的分离率呈逐年 下降的趋势，由2007年的23.0%下降至2013年的 10. 3%。除了 CRE (VAP为0. 7%，HAP为1. 9% ) 外，VAP患者其他MDR细菌的分离率高于HAP，如CRAB (63. 9%，59. 8% )、CRPA (41. 0%，33. 4% )、 产ESBLs的大肠埃希菌(64. 7%，57. 3% )、产 ESBLs的肺炎克雷伯菌(47. 4%，32. 4% )及MRSA (85.7%，74.3%)。CRE呈上升趋势，尤其是肺炎 克雷伯菌。2015年CARES的数据显示，来源于我 国呼吸科下呼吸道标本中分离的碳青霉灿类耐药的肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant6ebsiella pnemonie，CRKP)占4. 9%，CRAB占52. 1 %。上 述耐药菌的分离率三级医院高于二级医院，分别为 5. 2% 和 2. 5%、53. 5% 和 33. 9%。RICU高于普通 病房;产ESBLs肠杆菌科细菌的分离率二级医院与 三级医院类似甚至更高，以产ESBLs的大肠埃希菌 最为明显，为63.9%和53.5% [57]。 CHINET和CARES的数据显示，对鲍曼不动杆 菌而言，敏感率较高的抗菌药物为多黏菌素B (97% ~ 100%)和替加环素(85% ~ 100%)。铜绿 假单胞菌对多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴 坦、头孢吡肟、环丙沙星、头孢他啶、美罗培南及亚胺 培南的敏感率仍在70%以上。大肠埃希菌和肺炎 克雷伯菌对碳青霉烯类(82% ~98% )、酶抑制剂复 合制剂(80% ~96%)及阿米卡星(90% ~97%)的 敏感率较高。嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素(81 % ~ 94% )、左氧氟沙星(76% ~ 90% )及磺胺甲恶唑/ 甲氧苄啶(67% ~92%)的敏感率较高。万古霉素、 替考拉宁及利奈唑胺等对MRSA仍保持极高的抗 菌活性(100%敏感)。 应当指出，我国城市大医院(三级医院)与基层 医院(二级及以下医院)，无论是HAP/VAP的致病 菌分布还是耐药性均有很大差别，而基层医院相关 高质量的研究数据仍十分缺乏。因此，基层医院在 确定经验性治疗方案时不能完全参照城市大医院的 数据，而应尽量参考当地医院微生物学的资料。 | 
发表于 2019-3-20 11:37
发表于 2019-3-21 11:05
